本发明专利技术涉及新的式（Ⅰ）化合物和它们的药用组合物和它们的使用方法。这些新的化合物具有ＣＨＫ１激酶抑制活性、ＰＤＫ１抑制活性和Ｐａｋ激酶抑制活性，因此用于癌症的治疗和／或预防。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明取代的杂环及其作为CHK1、PDK1和PAK抑制剂的应用 专利
本专利技术涉及新的取代的杂环、它们的药用组合物和使用方法。另外，本专利技术涉及治疗和预防癌症的的治疗方法。
技术介绍
化疗和放射照射是当今治疗癌症的主要选择，但是这两种手段的应用由于其对于正常组织的严重的副作用和频繁发生的肿瘤细胞抗性而受到严格限制。因此，非常需要在不增加与它们相关的毒性情况下改善这样的治疗的功效。达到此目的的一种方法是使用诸如那些在本文描述的特异性敏感药物。 个体细胞通过使其染色体精确拷贝，然后将这些分离(segregating)至分开的各细胞中而复制。DNA复制、染色体分离和分开的循环由维持各步骤有序和确保每一步骤精确进行的细胞内机制调节。这些过程的关键在于细胞周期检查点(Hartwell等，Science，Nov 3，1989，246(4930)629-34)，在这些检查点中，细胞可以停滞以保证DNA修复机制在持续通过循环进入有丝分裂之前有时间进行。细胞周期中有两个这样的检查点——由p53调节的G1/S检查点和由Ser/Thr激酶检查点激酶1(CHK1)监测的G2/M检查点。另外，最近Chk1还被鉴定为在S相期检查点中很重要(Zhao等PNAS，2002年11月12日，99(23)14795-14800；Sorsensen等，Cancer Cell，2003年3月，卷3247-258和Senggupta等，Journal of Cell Biology，卷166，6，801-813)。 因为由这些检查点导致的细胞周期停滞是极其重要的机制，通过该机制细胞可克服由放射治疗或化疗导致的损伤，所以它们被新的药物的消除将增加肿瘤细胞对DNA损伤性治疗的敏感性。另外，大多数肿瘤中的肿瘤的由p53突变的G1/S检查点的特异性消除，可被开发以提供肿瘤选择性药物。设计消除G2/M检查点的化疗敏感剂或放疗敏感剂的一条途径是，开发关键G2/M调节激酶CHK1的抑制剂，并且此途径已经显示在许多概念研究的试验中有效。(Koniaras等，Oncogene，2001，207453；Luo等，Neoplasia，2001，3411；Busby等，Cancer Res.，2000，602108；Jackson等，Cancer Res.，2000，60566)。 某些激酶属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族并且位于细胞内和与诸如那些影响肿瘤细胞生长的生物化学信号传递有关。这样的丝氨酸/苏氨酸激酶信号传递通路包括Raf-MEK-ERK级联反应和那些PI3K的下游诸如PDK-1、AKT和mTOR(Blume-Jensen和Hunter，Nature，2001，411，355)。这些丝氨酸/苏氨酸激酶通路也已经显示调节其它丝氨酸/苏氨酸激酶及被所述其它的丝氨酸/苏氨酸激酶所调节，而所述其它丝氨酸/苏氨酸激酶也调节肿瘤生长和入侵的其它的丝氨酸/苏氨酸激酶以及被所述其它的丝氨酸/苏氨酸激酶所调节。一个这样的激酶家族是细胞内丝氨酸/苏氨酸激酶的p21-激活的蛋白质激酶(Pak)家族。 Pak激酶家族作为小p21 Rho GTP酶、Rac和Cdc42的下游效应器起作用(Bokoch，Annual Review of Biochemistry，2003，72，741-781)。已经鉴定出正好分入两个亚家族的六种人Pak激酶。第一个亚家族(组I)包括Pak1(Pakα)、Pak2(Pakγ、hPak65)和Pak3(Pakβ)。另一个亚家族(组II)包括Pak4、Pak5和Pak6。组I家族Paks在它们的激酶域中共享93％的同一性，而组II Paks激酶域与组I激酶域更区别地表现54％的同一性。组1 Pak激酶可被多种GTP酶-依赖的和-不依赖的机制激活。组1 Pak激酶与激活的(GTP-结合的)p21(Rac/Cdc42)相互作用，抑制p21的GTP酶活性并导致激酶自动磷酸化和激活。调节GTP酶的Rho家族的GTP-GDP结合状态的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)和GTP酶-激活蛋白(GAPs)，是由Pak激活的下游信号传递的重要的决定簇。 Pak激酶家族已经涉及细胞存活、转化、增殖和细胞运动的调节(Bokoch，Annual Review of Biochemistry，2003，72，741-781；Kumar和Hung，Cancer Research，2005，65，2511-2515)。Ras通路的Pak1信号下游和Pak的激活已经显示在细胞转化中起作用。如在比较简单的真核细胞中的那样，Paks在哺乳动物细胞中调节MAPK信号通路，例如，Pak1使Raf1和Mek1两者磷酸化。Paks在导致影响生长因子介导的转移和侵袭的细胞骨架重建的生长因子信号传递中起重要作用。Pak1激活还通过使Bad失活来促进细胞存活，提示Pak1可涉及癌症细胞存活和演进(progression)。 有新的资料指出Pak激酶家族对很多种人类癌症的肿瘤发生直接或间接地产生作用(Vadlamudi和Kumar，2003，Cancer and MetastasisReviews，2003，22，385-393；Kumar和Hung，Cancer Research，2005，65，2511-2515)。例如，已有报告在卵巢乳腺肿瘤中Pak1基因扩增和相应的Pak 1蛋白质向上-调节(Schraml等，American Journal of Pathology，2003，163，985-992)。已有报告Pak1表达增加结肠直肠癌的恶化转移(Carter等，Clinical Cancer Research，2004，10，3448-3456)。此外，已经确定在结肠直肠激酶中Pak4基因扩增和突变(Parsons等，Nature，2005，436，792)。新的资料提示Pak1涉及乳腺癌的演进。例如，小鼠乳腺中的组成性激活(constitutively active)Pak1转基因的表达诱发乳腺上皮增生(Wang等，The EMBO Journal，2002，21，5437-5447)。最后，由Rac/Cdc42和鸟嘌呤交换因子(GEFs)对Pak活性的调节还可参与癌症中Pak信号级联反应的过度激活。例如，有关GEF Vav1在胰腺癌症的肿瘤发生中的关键作用的新的资料已经揭示，在治疗胰腺肿瘤中以Rac-Pak信号通路为标靶，存在可能的机会(Fernandez-Zapico等，CancerCell，2005，7，39-49)。 这些结果提示，药理学上的Pak抑制剂对于治疗多种形式的癌症疾病应该具有治疗价值。 还有证据显示，Pak在调节神经细胞突起和正常脑发育中起作用(Hofmann等，Journal of Cell Science，2004，117，4343-4354；Nikolic，TheInternational Journal of Biochemistry，2002，34，731-745)。Pak抑制剂可用于治疗神经退行性疾病和与神经再生缺陷相关的疾病。此外，Pak抑制剂还可在治疗关节疾病或关节疼痛中具有潜在的用途。 磷脂酰肌醇3’OH激酶(PI3K)通路已知在本质上涉本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐，＊＊＊（Ⅰ）其中：Ａ和Ｄ各自独立选自Ｎ、ＣＨ、Ｓ、Ｏ和ＮＲ↑［４］；Ｌ选自ＮＲ↑［５］、Ｏ和Ｓ；Ｘ和Ｙ各自独立选自Ｎ和ＣＨ；Ｒ↑［１］选自氰基、卤代；Ｃ↓［１－６］烷基、－ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、ＯＲ↑［６］；－ＣＯ碳环基、－ＣＯ杂环基、－ＣＯ（Ｃ↓［１－６］烷基）、－ＣＯＮＲ↑［２８］Ｒ↑［２９］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｘ］（Ｃ↓［１－６］烷基）、－Ｓ（Ｏ）↓［ｘ］碳环基、－Ｓ（Ｏ）↓［ｘ］杂环基、Ｓ（Ｏ）↓［ｙ］ＮＲ↑［２８］Ｒ↑［２９］和－（Ｃ↓［１－６］烷基）Ｓ（Ｏ）↓［ｙ］ＮＲ↑［２８］Ｒ↑［２９］，其中ｘ独立为０－２和ｙ独立为１或２；和其中Ｒ↑［１］可在一个或多个碳原子上被一个或多个Ｒ↑［９］任选取代；和其中如果杂环基含－ＮＨ－部分，则所述部分的氮可被选自Ｒ↑［１０］的基团任选取代；Ｒ↑［２］选自（Ｃ↓［１－３］烷基）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、含至少一个氮原子的４－至７－元杂环、－ＣＯ碳环基、－ＣＯ杂环基、－ＣＯ（Ｃ↓［１－６］烷基）、－ＣＯＮＲ↑［２８］Ｒ↑［２９］、－ＣＯ↓［２］（Ｃ↓［１－６］烷基）、－ＣＯ↓［２］碳环基、－ＣＯ↓［２］杂环基、－ＣＯ↓［２］ＮＲ↑［２８］Ｒ↑［２９］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｘ］（Ｃ↓［１－６］烷基）、－Ｓ（Ｏ）↓［ｘ］环烷基、－Ｓ（Ｏ）↓［ｘ］环烯基、－Ｓ（Ｏ）↓［ｘ］杂环基、Ｓ（Ｏ）↓［ｙ］ＮＲ↑［２８］Ｒ↑［２９］和－（Ｃ↓［１－６］烷基）Ｓ（Ｏ）↓［ｙ］ＮＲ↑［２８］Ｒ↑［２９］其中ｘ独立为０－２和ｙ独立为１或２和其中Ｒ↑［２］可在一个或多个碳原子上被一个或多个Ｒ↑［１３］任选取代；和其中如果杂环基还含－ＮＨ－部分，则所述部分的氮可被选自Ｒ↑［１４］的基团任选取代；Ｒ↑［３］选自Ｈ、苄基、Ｃ↓［１－６］烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、ＯＲ↑［６］、ＣＨＯ、－ＣＯ碳环基、－ＣＯ（Ｃ↓［１－６］烷基）、－ＣＯＮＲ↑［２８］Ｒ↑［２９］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｘ］（Ｃ↓［１－６］烷基）、－Ｓ（Ｏ）↓［ｘ］碳环基、－Ｓ（Ｏ）↓［ｘ］杂环基、Ｓ（Ｏ）↓［ｙ］ＮＲ↑［２８］Ｒ↑［２９］和－（Ｃ↓［１－６］烷基）Ｓ（Ｏ）↓［ｙ］ＮＲ↑［２８］Ｒ↑［２９］，其中ｘ独立为０－２，ｙ独立为１或２和其中Ｒ↑［３］可在一个或多个碳原子上被一个或多个Ｒ↑［１５］任选取...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：K达利，N赫伦，A赫德，S乔安尼迪斯，JW简特卡，P莱恩，J斯科特，D托德，M瓦斯宾德，D余，Y余，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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