ＡＭＰＡ受体增效剂制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的ＡＭＰＡ受体增效剂、包含其的制剂、其使用方法和可用于其制备的中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】AMPA受体增效剂
技术介绍
谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质。根据其对选择性活 化剂(激动剂)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、 a-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁 唑丙酸(AMPA)和红藻氨酸的敏感性，已经确定了三种谷氨酸受体离子通 道亚型。AMPA受体通过直接和间接机理介导对谷氨酸的细胞响应。当被谷氨 酸或AMPA活化时，AMPA受体离子通道允许钠离子(Na+)和钓离子(Ca2, 直接通过该通道孔。此外，AMPA受体离子通道还可以通过引发细胞去极 化来促进NMDA受体的活化，所述细胞去极化减轻NMDA受体的镁离子 (Mg")-依赖性阻滞。已经鉴定和克隆了多种AMPA受体亚型Hollmann和Heinemann， ^!".i ev.A^i/^d.，^2， 31-108 (1994)所公开的GluRl、 GluR2、 GluR3和 GluR4。每个亚基由约卯0个氨基酸的序列组成。iL为四个亚基装配形成 一个四聚体离子通道复合体，该离子通道的功能性质极可能是由其亚基组 成来决定的。通过AMPA受体被谷氨酸活化的离子通道电流是瞬时的。在谷氨酸结 合过程中导致的被称为脱敏的不应状态和导致失活的从离子通道结合部位 除去谷氨酸的速度改变电流的时程。预防脱敏的化合物或减緩失活速度的 化合物可增强通过AMPA受体的离子流量。增强AMPA受体上谷氨酸-刺激的离子流量的化合物被称为AMPA受体正变构调节剂或AMPA受体 增效剂。选择性加强AMPA受体功能的一种这类化合物是环噻嗪。由于 AMPA受体在介导中枢神经系统的快速兴奋性传递方面发挥关键作用，所 以增强AMPA受体功能的分子具有多种治疗靶标。已经表明变构性加强AMPA受体的化合物在体外和体内增强突触活 性，例如如I. Ito等人，/- i%"/o/.， 421， 533-543 (1990)和A. Copani等人， /owtwi/o/7Ve""c/^w&^;， ^， 1199-1204 (1992)所公开的那样。已经表明这 类化合物增强大鼠、猴和人的学习和记忆力，Gouliaev和Senning， 5r"/w 及eWe將，！￡， 180-222 (1994)对其进行了综述。于1998年8月6日公开的国际专利申请公开物WO 98/33496公开了 某些磺酰胺衍生物，其可用于例如治疗精神病学和神经病学障碍，例如认 知障碍、阿尔茨海默病、与年龄相关的痴呆、年龄诱导的记忆损害 (age-induced memory impairment)、迟发性运动障碍、亨廷顿舞蹈病、肌 阵挛、帕金森病、药物诱导的状态(如可卡因、苯丙胺类物质、酒精-诱导 的状态)的逆转、抑郁、注意力缺陷障碍(attention deficit disorder)、注意 缺陷多动症、精神病、与精神病有关的认知缺陷和药物诱导的精神病。P丄. Ornstein等人，丄C7^柳"&， 4354 (2000)进一步公开了联芳基丙基磺 酰胺类化合物，其是有效的AMPA受体增效剂。此外，X. Li等人， A^mto/^fl/7m"co/ogv，迎，1028 (2001)公开了 AMPA受体增效剂的抗抑郁样 作用。D.D. Schoepp 等人和 Tizzano 等人，5"o"'鄉/"尸iVe"/YWciertce j&,racte， 26(1-2), 528.19和528.20，第30次年会，New Orleans, (2000年11 月4-9日)公开了一种口服有效的AMPA受体增效剂，其增强大鼠的空间 学习和记忆能力，并且逆转大鼠的药理学和年龄有关性学习和记忆缺陷。 需要治疗这些神经病学障碍的新的AMPA受体增效剂。专利技术概述本专利技术提供了式I的化合物或其可药用的盐:<formula>formula see original document page 7</formula>R是H、卣素、-COOH或-CH2COOH;Ri是苯基，其任选地被选自卤素、氰基、d-Ct酰基、-COOH、 -NHR3、 被-NHCH3、 N(S02(d-C3烷基))2、 -COOH、 -CONH2、氰基、羟基或四 唑-5-基取代的 CrC2烷基、-OCH2COOH 、 -SCH2COOH 、 -C(0)CH2CH2COOH、 -S02NH2、四唑-5-基和1，2，4-三唑-1-基的第一个取代基取代；其还任选地被选自卣素、三氟甲基、氰基、硝基、d-C4烷氧基、羟基、d國Q烷基、C广Ci烷硫基、-NHCH2CN、 -OCH2CN 、 -NHS02CH(CH3)2和-C(O)NHR4的第二个取代基取代；其还任选地^皮选自 卤素和氰基的第三个取代基取代；其还任选地被选自卤素的第四个取代基取代；R2是CrC4烷基或二甲氨基；R3是-S02(d-C3烷基)、d-C4酰基、d-C4烷基或氢；R4是氢、CVC4烷基或-S02(d-C4烷基)。本专利技术还提供了式II的中间体或其碱加成盐<formula>formula see original document page 7</formula>其中A选自<formula>formula see original document page 8</formula>r2是crc4烷基或二甲氨基；R5是h、囟素、-coor8il-ch2coor8;W是h、氰基、d-C4烷氧基、卤素、羟基、三氟曱基或甲硫基； r7是-coor9、 -c(o)ch2ch2coor9、 -och2coor9、 -sch2coor9或被-cooi^取代的d-C2垸基；r8和r9各自独立地选自氢和d-C4烷基，条件是r8和r9中至少一个不是氢。本专利技术提供了用作药物的式i化合物。本专利技术还提供了在患者中加强 谷氨酸受体功能的方法，其包括给需要该类治疗的所述患者施用有效量的 式i化合物或其可药用的盐。此外，本专利技术还提供了在患者中治疗精神分裂症、与精神分裂症有关 的认知缺陷、阿尔茨海默病、阿尔茨海默型痴呆、轻度认知功能损害(mild cognitive impairment)、帕金森病或抑郁的方法，其包括给需要该类治疗的 患者使用有效量的式i化合物或其可药用的盐。根据另一方面，本专利技术提供了式i化合物或其可药用的盐在制备用于 治疗精神分裂症、与精神分裂症有关的认知缺陷、阿尔茨海默病、阿尔茨 海默型痴呆、轻度认知功能损害、帕金森病或抑郁的药物中的用途。此外，本专利技术还提供了式i化合物或其可药用的盐用于治疗精神分裂 症、与精神分裂症有关的认知缺陷、阿尔茨海默病、阿尔茨海默型痴呆、 轻度认知功能损害、帕金森病或抑郁的用途。本专利技术还提供了包含式I化合物或其可药用的盐和可药用的载体、稀 释剂或赋形剂的药物组合物。此外，在本专利技术范围中还涉及式I化合物与抗精神病药、抗抑郁药和可用于治疗认知障碍的药物的组合使用。WO 2005/040110教导了加强谷氨 酸受体功能的化合物与抗精神病药、抗抑郁药和可用于治疗i人知障碍的药 物的联合使用。专利技术详述本文所用的术语"加强谷氨酸受体功能"指的是谷氨酸受体例如 AMPA受体对谷氨酸或激动剂的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物或其可药用的盐：＊＊＊Ⅰ其中：Ａ选自＊＊＊Ｒ是Ｈ、卤素、－ＣＯＯＨ或－ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ；Ｒ↑［１］是苯基，其任选地被选自卤素、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］酰基、－ＣＯＯＨ、－ＮＨＲ↑［３］、被－ＮＨＣＨ↓［３］、－Ｎ（ＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基））↓［２］、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ↓［２］、氰基、羟基或四唑－５－基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］烷基、－ＯＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ、－ＳＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ、－ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、四唑－５－基和１，２，４－三唑－１－基的第一个取代基取代；其还任选地被选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷硫基、－ＮＨＣＨ↓［２］ＣＮ、－ＯＣＨ↓［２］ＣＮ、－ＮＨＳＯ↓［２］ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］和－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↑［４］的第二个取代基取代；其还任选地被选自卤素和氰基的第三个取代基取代；其还任选地被选自卤素的第四个取代基取代；Ｒ↑［２］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或二甲氨基；Ｒ↑［３］是－ＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基）、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或氢；Ｒ↑［４］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或－ＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AM卡斯塔诺曼萨内特，FL科迪尔，E多明古夫兹曼萨纳雷斯，JE洪，WJ洪巴克，蒋德炉，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[]