新的7β-取代-4-氮杂-5α-胆甾烷酮作5α-还原酶抑制剂制造技术

本发明专利技术描述了新的７β－取代－４－氮杂－５α－胆甾烷－３－酮和有关的化合物，作为５α－还原酶抑制剂。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术关于新的7β-取代-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮类和有关的化合物，及这些化合物用于作5α-还原酶抑制剂。现有技术揭示了某些不希望的生理表现，比如普通粉刺、皮脂溢(性皮炎)，妇女多毛症、男性型脱发和良性前列腺肥大，这些都是由于在新陈代谢系统中睾酮或类似雄性激素过量而导致的雄激素过多刺激作用的结果。早期试图提供化学治疗试剂对抗这种不希望的雄激素过多的结果，而导致了几种甾族化合物抗雄激素的发现，这些抗雄激素具有它们自己的不希望的激素活性。例如，雌激素不但对抗雄激素的效果，而且也有雌性化的效果。非甾族化合物抗雄激素也已开发了，如4′-硝基-3′-三氟甲基-异丁酰苯胺。参见Neri等Endo.Vol，91，No.2(1972)。然而，这些产品，虽然缺乏激素的效果，是外围的活动，与天然雄激素争夺受体位置，因而有一种趋势使一个雄性宿主雌性化或使一个雌性宿主的雄性胎儿雌性化。在现有技术中现在知道在一些目的器官中，雄激素活性的主要介质是5α-二氢睾酮并且通过睾酮-5α-还原酶作用在目的器官中就地形成。同时也知道睾(酮)-5α-还原酶的抑制剂将用来预防或减少雄激素过多的刺激作用的症状。在现有技术中已经知道许多4-氮杂甾族化合物作为5α-还原酶抑制剂。如参见美国专利2227876，3239417，3264301和3285918;法国专利1465544;Doorenbos和Solomons，J.Pham.Sci.，62，4 pp638-640(1973);Doorenbos和Brown.J.pharm，Sci.，60，8pp.1234-1235(1971);和Doorenbos和Kim，J.Pharm.Sci.，63，4，pp.620-622(1974)。另外，美国专利4377584，4220775，4859681，4760071和文章J.Med.Chem.27，p.1690-1701(1984)和J.Med.Chem.29，2998-2315(1986)(Rasmusson等著)，美国专利4845104(Carlin等著)，美国专利4732897(Cainelli等著)描述了4-氮杂-17β-取代-5α-雄甾烷-3-酮，据说它在治疗DHT-有关雄激素过多症是有用的。然而，尽管在先前的现有技术中认为雄激素过多疾病是起因于一个单一的5α-还原酶，还有有关5α-还原酶同功酶存在于人和鼠中的报告。例如，在人类前列腺中，Bruchovsky等(参见J.Clin.Endocrinol.Metab.67，806-816，1988)和Hudson(参见J.Steroid Biochem.26，P349-353，1987)在基质和上皮部分发现不同的5α-还原酶活性。另外，Moore和Wilson描述了在pH5.5或在pH7-9中两类性质不同的带活性峰的人还原酶(参见J.Biol.Chem 251，19，P5895-5900，1976)。最近，Andersson和Russell离析出编码鼠肝5α-还原酶(参见J.Biol.chem，264，pp.16249-55(1989)的CDNA.他们发现编码鼠肝和鼠前列腺还原酶的一个单一的mRNA。这个鼠基因的序列后来用于选择称为“5α-还原酶1”编码5α-还原酶人的前列腺CDNA.(参见proc.Nat 1.Acad.Sci.87.P.3640-3644，1990)。更在最近，第二个人类前列腺还原酶(5α-还原酶2)已经在粗人类前列腺萃取物中发现的更丰富形式表示的特征克隆化(参见Nature 354，P.159-161，1991)。而且，Jean O.Wilson的“雄激素综合症”-生物再生Vol.46P.168-173(1992)表明5α-还原酶1酶可以与头发毛囊相联系。因此，现有技术表明人类中至少两个基因5α-还原酶和两类不同的5α-还原酶同功酶存在。这两种形式于前列腺组织中，此组织中，5α-还原酶2较丰富，和其它同功酶，5α-还原酶1深信在头皮组织中较丰富。在治疗如良性前列腺增生(BPH)的雄激素过多疾病中，人们希望有一种药品存在，此药品有效地抵抗在前列腺中的酶1和2以大大抑制二氢testerone(DHT)产生。换句话说，人们希望有一种药品存在，此药品是高选择性的可抑制与酶5α-还原酶1有关的头皮用于治疗皮肤和头皮的疾病，例如粉刺和脱发。后一种药品也可与PROSCAR (Finasteride)结合使用，在BPH治疗中，PROSCAR 对前列腺酶5α-还原酶2在结合治疗中具有高选择性。本专利技术揭示了新颖的7β-取代-4-氮杂-5α-胆甾-3-酮化合物，该化合物对抑制甾族化合物5α-还原酶同功酶1和2是有用的，本专利技术化合物在选择抑制与头皮有关的5α-还原酶1和以口服、肠胃外的或局部治疗良性前列腺增生、粉刺，妇女多毛症，男性型脱发，雄激素脱发、前列腺类，以及预防和治疗前列腺癌方面双重抑制同功酶1和2特别有效。根据本专利技术，这里提供下式新的7β-取代-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮化合物和其立体异构体及其药学上可接受的盐和酯 其中R选自氢，甲基或乙基;虚线a和b表示可以存在的双键，条件是当b存在，5α氢，Ha不存在，Z可以是1)氧代2)α-氢和β取代基，选自C1-C4烷基，C2-C4链烯基，CH2COOH，羟基，烯丙基、羧基、COOC1-C4烷基酯;OCONR1R2，其中R1和R2各自为氢、C1-C4烷基、苯基、苄基、，R1和R2与氮原子一起可以生成5-6元饱和杂环，此环任意地具有一个其它杂原子;OC1-C4烷基，OC3-C6环烷基，-OCOCH3，卤素、羟基C1-C2烷基、卤素C1-C2烷基或三氟甲基，C3-C6环烷基;3)＝CH-R′，其中R′是H，C1-C4烷基;4)螺 其中R′是H，C1-C4烷基;也揭示本专利技术化合物的制备方法，含有新化合物作活性成分的药物制剂，以及用新化合物和其药物制剂抑制雄激素过多所引起前列腺和头皮5α-还原酶疾病(如良性前列腺肥大)的方法。17-取代基胆甾烷侧链是β-构型这里所用的术语“C1-C4烷基”，意指包括如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。这里所用的术语“C2-C4链烷基”，意指包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯-1-基，1-丙烯-2-基，1-丁烯-1-基，1-丁烯-2-基等。这里所用的术语“C3-C6环烷基”，意指包括环丙基、环丁基，环戊基、环己基。这里所用的术语“卤素”，意指包括氟、氯、溴、碘。这里所用的术语“OC1-C4烷基”，意指包括甲氧基、乙氧基、丙氧基，异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。这里所用的术语“OC3-C6环烷基”，意指包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。Z的代表性例子是其中α-取代基(虚线)是氢，β取代基(楔形)是如甲基、乙基、丙基、烯丙基、羧甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、环戊氧基、乙酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氯甲基、氟甲基、氯甲基、羧基、N，N-二甲基氨基甲酸酯、羟甲基、甲氧基甲基等。当Z是链烯基取代基，＝CH-R′时代表性例子包括如＝CH2，＝CH-CH3，＝CH-CH2CH3等。R1、R2和氮原子可形成杂环时，代表性的例子包括N-吗啉基，N本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物和其立体异构体及其药学上可接受的盐和酯＊＊＊其中：Ｒ选自氢、甲基或乙基；虚线ａ和ｂ指可能存在的双键、条件是ｂ存在时，５α氢、Ｈａ不存在；Ｚ可以是：１）氧代２）α－氢和β－取代基，取代基选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基、ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ、羟基、羧基、ＣＯＯＣ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基酯；ＯＣＯＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自为Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，苯基、苄基，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与氮原子在一起可以生成５－６元饱和杂环，此环任意地具有另一个其它杂原子；ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、ＯＣ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基，－ＯＣＯＣＨ↓［３］，卤素，羟基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］烷基，卤素Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］烷基或三氟甲基；Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基；３）＝ＣＨ－Ｒ′其中Ｒ′是Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；４）螺；＊＊＊Ｒ↑［１］，其中Ｒ′是Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RK巴克什，RL托尔曼，G哈里斯，GH拉斯慕森，GF帕特尔，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]