Desferrithiocin聚醚类似物制造技术

由本文所述的结构式（例如结构式（Ⅰ））表示的化合物用于治疗症状例如金属超负荷、氧化性应激、以及肿瘤的和肿瘤发生前的症状。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Desferrithiocin聚醚类似物相关申请本申请要求2005年4月4日提交的美国临时申请60/668,045号的 优先权。上述申请的全部教导引入本文作为参考。政府支持藉由美国国立卫生研究所(NIH)的美国国家糖尿病消化病和肾病研 究所(NIDDK)的授权号R01-DK49108,本专利技术全部或部分地得到支持。 政府持有本专利技术的某些权利。
技术介绍
灵长类中的铁代谢以高度有效的循环过程为特征。因此，没有特殊 机制消除这种过渡金属。由于缺少铁清除机制，所以将"过量的铁"引 入这种闭合的代谢循环经常导致慢性超负荷并可能最终导致生物损伤 (例如过氧化性组织损伤)。有许多途径引入过量的铁，包括高铁饮食、 急性铁摄入或金属吸收障碍。在这些情况中的每一种中，通常能够通过 放血以降低铁水平来治疗受试者。然而对于由长期输血治疗引起的铁超 负荷综合征，例如再生障碍性贫血和地中海贫血，不可选择放血。在这 些继发的铁超负荷综合征中，过量铁的来源是被输血的红细胞。由于除 去红细胞来治疗铁超负荷将会起反作用，因此除去铁的一种可选方法是 螯合疗法。 ，尽管在开发新疗法，特别是能够口服给药的疗法，来控制由地中海 贫血引起的铁超负荷中已投入相当的努力，但是由多毛链霉菌 CS^印tomyc^ ; //0^力产生的六配位氧肟酸铁螯合剂去铁敏仍然是选择 方案。然而，因为低效率的除去铁，去铁敏不是理想的螯合疗法。此外，去铁敏的口服活性是边际的，因此需要胃肠外给药，这可能导致不良的 患者顺从性，尤其对于需要长期螯合疗法的患者。近年来，已经研究了大量的合成铁螯合剂作为可能的口服活性治疗 剂，如吡哆醛异烟酰腙(PIH)、羟基吡啶酮和,W-双(2-羟基苄基乙二胺)-WAP-二乙酸(HBED);然而，所述合成螯合剂仍未表明期望的性质(如有效的螯合、合适的口服活性和可接受的毒性)。还已研究了铁载 体，包括肠杆菌素和红酵母酸。然而，肠杆菌素和红酵母酸两者都具有 不可接受的毒性，也没有表明可测量的口服活性。通常，尽管已开发了 许多铁载体和合成铁螯合剂，但大多数已被放弃，因为它们的性质不适 合用于治疗慢性铁超负荷。因此，仍然需要能够用于螯合疗法，特别是长期螯合疗法的新颖的 铁螯合剂。合适的螯合剂能够有效螯合并从有机体中除去铁、具有合适 的口服生物利用度和/或对受试者形成最小的毒性。专利技术概述本申请涉及以选自结构式(I)、 (II)和(III)的结构式为特征的化合物或 其盐、溶剂合物或水合物<formula>formula see original document page 24</formula> <formula>formula see original document page 25</formula>R，为-H或酰基；R2为画x-y-R，；R3、 R4和Rs各自独立地为-H、烷基或-ORn;R6、 R7和Rg各自独立地为-H或烷基；R9为-OR!2或-N(OH)R,3; Rw为-H或垸基； Rn为-H、垸基或酰基； Ru为-H或垸基；R"为院基；<formula>formula see original document page 25</formula><formula>formula see original document page 26</formula>-R14为院基；R'为垸基；m为1至8的整数；每个n独立地为l至8的整数；x为1至8的整数；y为0至8的整数；Z为-C(0)R,4，<formula>formula see original document page 26</formula>本专利技术包括含有本专利技术化合物以及载体或稀释剂的药物组合物。所 述药物组合物能够用于治疗。在另一个实施方案中，本专利技术为一种治疗受试者中对三价金属的螯 合或多价螯合敏感的病理状态的方法，所述方法包括向受试者给药治疗或预防有效量的由选自结构式(i)、 (n)和(m)的结构式表示的化合物或包 含这些化合物之一的药物组合物。本专利技术的化合物还能够用于减少需要治疗的受试者中的氧化性应激的方法，以及用于治疗正遭受肿瘤疾病或肿瘤发生前症状的受试者的 方法，其中向所述受试者给药治疗有效量的本专利技术的若干化合物或若干 药物组合物中的一种。本专利技术也涉及本文公开的化合物在医学治疗中的用途。本专利技术还涉 及本专利技术的化合物用于生产治疗用药物的用途，例如用于治疗对金属 的螯合或多价螯合敏感的病理状态、用于减少氧化性应激和用于治疗肿 瘤疾病或肿瘤发生前症状。本专利技术的金属螯合物的优点是具有期望的铁清除效率。本专利技术的金 属螯合剂能具有与目前已知螯合剂不同的分布容积，从而导致在器官中 的不同分布。这种不同分布能够允许渗入器官如心脏、脑和胰腺，以及 导致螯合剂主要在肝中清除，因此减少肾毒性的风险。有益地，本专利技术 的化合物在给药后在肾中显示低浓度。附图简述通过下文对本专利技术优选实施方案的更具体描述，本专利技术的前述和其 他目纟示、特征和优点将显而易见，如同附图中所阐明的，其中相同的参 考字符在全文不同视图中指代相同的部分。附图不一定按比例，而是重点放在阐明本专利技术的原理。附图说明图1显示本专利技术的化合物在无铁超负荷的胆管插管大鼠模型中的铁 清除效率。图2显示在皮下给药后，本专利技术的化合物在啮齿动物的肾内随时间的分布。图3显示在皮下给药后，本专利技术的化合物在啮齿动物的肝内随时间 的分布。图4显示在皮下给药后，本专利技术的化合物在啮齿动物的心脏内随时 间的分布。图5显示在皮下给药后，本专利技术的化合物在啮齿动物的胰腺内随时 间的分布。图6显示在皮下给药后，(S)-4，-(HO)-DADFT和(S)-4，-(CH30)-DADFT在啮齿动物的肝内随时间的分布。图7显示在皮下给药后，(S)-4，-(HO)-DADFT和(8)-4，-(0130)-DADFT在啮齿动物的心脏内随时间的分布。图8显示在皮下给药后，(S)-4，-(HO)-DADFT ，P(S)-4，-(CH30)-DADFT在啮齿动物的胰腺内随时间的分布。图9显示在给药后由本专利技术的化合物诱导的大鼠中的铀排泄。专利技术详述本专利技术的化合物由选自如上所述的结构式(i)、 (n)和(m)的结构式表示。如下所述，本文公开的化合物的立体异构体和立体异构体的混合物 包括在本专利技术中。通常，本专利技术的化合物由结构式(i)表示，其中变量如上文所定义。在一个实施方案中，结构式(I)-(III)中的R9为-OR，2。当R9为-OR,2时，本专利技术的化合物能够具有一种或多种下列特征(1)Rs为-H或-CH3; (2)R6和R7各自为-H或-CH3，优选-H; (3)R3、 R4和R5各自为-H; (4)R2为-x-R，； n独立地为l至4;且x为l 至4; (5)R,为-H;且(6)R'为-CH3。本专利技术的优选的化合物具有特征(l)， 更优选具有特征(1)和(2)，甚至更优选具有特征(l)、 (2)和(3)。本专利技术的 特别优选的化合物具有特征(l)、 (2)、 (3)和(4); (1)、 (2)、 (3)、 (4)和(5);或具有全部上述六种特征。本专利技术的化合物的具体实本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由选自结构式（Ⅰ）、（Ⅱ）和（Ⅲ）的结构式表示的化合物或其盐、溶剂合物或水合物：　　　　＊＊＊　　　　其中：　　　　Ｒ↓［１］为－Ｈ或酰基；　　　　Ｒ↓［２］为－［（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ］↓［ｘ］－［（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ］↓［ｙ］－Ｒ’；　　　　Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］各自独立地为－Ｈ、烷基或－ＯＲ↓［１１］；　　　　Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］各自独立地为－Ｈ或烷基；　　　　Ｒ↓［９］为－ＯＲ↓［１２］或－Ｎ（ＯＨ）Ｒ↓［１３］；　　　　Ｒ↓［１０］为－Ｈ或烷基；　　　　Ｒ↓［１１］为－Ｈ、烷基或酰基；　　　　Ｒ↓［１２］为－Ｈ或烷基；　　　　Ｒ↓［１３］为烷基；　　　　－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－＊－＊－Ｒ↓［１４］，或　　　　－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－＊－Ｚ　　　　Ｒ↓［１４］为烷基；　　　　Ｒ’为烷基；　　　　ｍ为１至８的整数；　　　　每个ｎ独立地为１至８的整数；　　　　ｘ为１至８的整数；　　　　ｙ为０至８的整数；　　　　Ｚ为－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１４］，　　　　＊＊＊。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：RJ伯杰龙，
申请(专利权)人：佛罗里达大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：US[美国]