一组胺基苯酰衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一组胺基苯酰衍生物及其制备方法和应用；通过对ｈＡ３Ｇ／Ｖｉｆ为靶点的抗病毒药物筛选研究，证明３－胺基苯酰衍生物不仅具有抑制ｈＡ３Ｇ／Ｖｉｆ结合活性，还具有抑制病毒复制的作用，这对解决ＨＩＶ耐药性问题可望取得突破性进展，从而为临床提供更有效的新型抗病毒药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一组胺基苯酰衍生物；本专利技术又涉及所述化合物的制备方法和 在抗病毒中的应用；本专利技术还涉及所述化合物的药物组合物。
技术介绍
目前，临床上应用的抗病毒药物，其作用靶点均为病毒蛋白，作用机制为抑 制病毒的复制或阻断病毒的侵入。病毒是"移动的靶"，依靠不断变异逃避药物 攻击。以病毒蛋白为靶点的药物均造成病毒变异和耐药，已成为世界性难题。同 样，目前临床常用的抗艾滋病病毒药物，其作用靶点均为HIV病毒蛋白，长期用 药后会产生严重耐药问题，导致治疗失败。多药联合应用(鸡尾酒疗法)可大大 降低患者病毒载量，减缓耐药发生，但最终还是难免发生耐药；新上市品种在抗 耐药毒株上会有一定优势，但随着临床使用时间的延长，耐药性还是无法避免。 因此，对付病毒耐药是当前要解决的主要课题。随着病毒学和细胞生物学研究的不断深入，大量研究成果表明，在生物进化 的漫长过程中，宿主细胞普遍形成针对不同病原病毒的防御体系，而病毒也会形 成特异性的拮抗机制，来实现对宿主细胞抑制作用的逃避。病毒和宿主细胞之间 相互依存和相互拮抗关系，特别是HIV-1相关细胞因子己经成为目前国际医学生 物学基础和应用研究中最为前沿的方向和发展最为迅速的领域。Vif (病毒感染性因子)是HIV-1基因组编码的病毒蛋白，在HIV-1的复制和感染过程中起着关键的作用。近来的研究表明，hA3G与Vif的生物学功能密切相关。hA3G是在人的淋巴细胞中表达的一种RNA/DNA编辑酶，归属于APOBEC蛋白超家族成员。AP0BEC3G属于AP0BEC家族，最新的研究结果表明，其可以导致HIV-1病毒基因组的GA超突变，高效抑制病毒的复制，是宿主细胞中天然产生的抗艾滋病病毒的细胞因子。在以hA3G/Vif为靶点的抗病毒药物筛选研究中，本专利技术证实，3-胺基苯酰衍生物具有抑制hA3G/Vif结合活性，并具有抑制病毒复制的作用。本专利技术所述化合物及其作用，迄今为止未见有国内外相关文献的报道。发展针对新药物靶点hA3G的新型抗病毒化合物，对于解决HIV耐药性问题可望取得突破性进展，从 而为临床提供更有效的新型抗病毒药物。本专利技术的主要目的在于，通过对一组胺基苯酰衍生物的构效研究，筛选获得 一类新的以hA3G/Vif为靶点的抗病毒化合物及药用盐，该类化合物不仅抑制 hA3G/Vif结合，还具有显著的抗病毒活性。
技术实现思路
本专利技术提供了 一组胺基取代苯甲酰衍生物。 本专利技术提供了制备所述衍生物的方法。本专利技术提供了含有这种胺基苯酰衍生物作为活性成分的药物组合物。 本专利技术还提供了该胺基苯酰衍生物及药用盐在抗病毒中的应用，尤其是在 治疗HIV感染中的应用，包括与其它抗病毒化疗药物的联合应用。本专利技术首先提供了具有以下通式(1)的胺基苯酰衍生物及药用盐<formula>formula see original document page 5</formula>其中Ri代表氢，连接于苯环的一个或多个硝基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、羟基、巯基、取代或未取代的低级垸基、低级垸氧基或芳基氧基、低级烷硫基或芳基硫基、氨基、取代的氨基等；R2， R3可以相同也可以不同，代表氢，低级烷基，羰基或磺酰基； X代表O、 S、 NH、 NR5、 CH2或CHR6; Y代表C、 S或SO;R4 、 R5代表氢、低级烃基、羟基、芳烃或取代的芳烃； 本专利技术按照上述定义通式(l)的胺基取代苯酰衍生物还包括其与酸发生成盐 反应的产物。化合物(I)与酸成盐的例子可以有无机酸，如盐酸盐、氢溴酸盐和硫 酸盐等；有机酸盐，如乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和对苯甲酸盐等。本专利技术从大量候选化合物筛选中所定义的胺基苯酰衍生物，其非限定性的结 构示例可以有<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula>2613 2611 2621本专利技术进一步提供了该3-胺基苯酰衍生物或其盐作为hA3G/Vif结合抑制剂 及其在制备抗病毒药物中的应用。本专利技术另一方面还提供了一种抗病毒药物组合物，其包括治疗有效量的上述 3-胺基苯酰衍生物或其药用盐及药学上可接受的药用辅料，可将化合物本身或其 与可药用赋形剂、稀释剂等的混合物以片剂、胶囊、颗粒剂、散剂或糖浆剂的形 式口服给药，或以注射剂的形式非口服给药。上述制剂可通过常规制药方法制备。可用的药用辅剂的例子包括赋形剂 (例如糖类衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如 玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基 纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；右旋糖 酐；硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝；磷酸盐衍生物如磷酸钙；碳酸盐衍生物如碳酸 钙；硫酸盐衍生物如硫酸钙等)；粘合剂(例如明胶、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙 二醇)；崩解剂(例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯垸酮)；润滑剂(例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡、硼酸、苯甲酸钠、亮氨酸)、 稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等);矫味剂(例如常用的甜味剂、 酸味剂和香料等)；稀释剂和注射液用溶剂(例如水、乙醇和甘油等)。本专利技术的3-胺基苯酰衍生物及可药用盐可以根据目的化合物中的X、 Y的结 构设计来确定起始物和反应物，例如，当X=0、 S、 NH; ￥=羰基、磺酰基时，各类3-胺基苯酰衍生物可利用各类取代的3-胺基苯甲酸(磺酸)与芳基胺或酚 进行縮合反应制备，具体过程可以是将保护的或酰化后的A与HOBT (l-羟基苯并三唑)，DIC (N， N'-二异丙 基碳二亚胺)按适当比例混合溶于DMF (N， N-二甲基亚砜)中，大约半小时 后加入B室温下反应24小时，产物用柱层析分离纯化。<formula>formula see original document page 13</formula>其中，X=0、 S或NH; Y=C、 S或SO; R4， R2， R3及R4同前。上述过程中，起始原料3-胺基苯甲酸(磺酸)、芳基胺(酚)或苄基醇可以 购买或由各种已知方法制备。本专利技术还提供了所述化合物的药效学实验研究。根据HIV-1病毒蛋白Vif介导的hA3G的降解作用的研究进展，本专利技术建立 了以Vif介导的降解hA3G为靶点的抗HIV-1药物高通量筛选模型，以筛选能抑 制该降解过程的小分子活性物质。这一模型的作用原理是，在细胞内共表达 HIV-1的Vif和融合了荧光蛋白(yell本文档来自技高网...

【技术保护点】
一组胺基苯酰衍生物，其结构如式（Ⅰ）所示：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　Ｒ↓［１］代表：氢，连接于苯环的一个或多个硝基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、羟基、巯基、取代或未取代的低级烷基、低级烷氧基或芳基氧基、低级烷硫基或芳基硫基、氨基或取代的氨基等；　Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］可以相同也可以不同，代表：氢、低级烷基、羰基或磺酰基；　Ｘ代表：Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ↓［５］、ＣＨ↓［２］或ＣＨＲ↓［６］；　Ｙ代表：Ｃ、Ｓ或ＳＯ；　Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］代表：氢、低级烃基、羟基、芳烃或取代的芳烃。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋建东，余利岩，岑山，李卓荣，李艳萍，徐建，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]