一种丁卡因醇质体及其制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种丁卡因醇质体制备工艺，其制备方法是：1）将蛋黄卵磷脂、丁卡因碱基加入无水乙醇中混匀，得到醇相；2）将醇相注入水相中，搅拌均匀，并超声处理；3）超声处理后过滤，即得丁卡因醇质体。该制备方法制备的丁卡因醇质体不仅具有药物起效快、延长药物作用时间，同时具备粒径小、渗透效高、包封率高等优点，有望为临床提供一种起效迅速、局麻时间充分、使用安全的新型经皮局麻药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术本属于制剂制备领域，特别涉及一种丁卡因醇质体的制备工艺。
技术介绍
研究表明，含有高浓度短链醇的的脂质体-醇质体不仅具有可变形性、包封率高、载药量大、稳定性好等药剂学特性，而且在不添加任何表面活性剂的条件下其经皮渗透性也非常显著。此外，醇质体具有与生物膜相似的空间构象，相较于普通脂质体和膏剂具有皮肤角质层药物透过量大和药物的生物利用度高的优点。动物皮肤刺激性实验表明，醇质体不仅本身无毒性，而且无明显皮肤刺激性。丁卡因作为传统的长效酯类局部麻醉药，具有脂溶性高、起效快、持续长、作用强等特点。不仅如此，丁卡因同其它局麻药相比还具有更强的组织渗透性、扩散性和安全性，被广泛用于临床实践。但是由于传统丁卡因药物制剂存在经皮速率慢的缺点，其使用受到了限制。因此如何制备一种新的丁卡因制剂，提高丁卡因药剂临床使用效果具有十分重要的意义。本专利技术采用醇质体作为丁卡因的经皮载体，制备5％(w/v，g/mL)丁卡因醇质体，使其成为具有渗透速率高，稳定持久的新型药剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种在组分和配比方面能够保证有较高包封率、较好稳定性且具备较好经皮渗透性的丁卡因醇质体。同时，本专利技术还提供了一种制备丁卡因醇质体的制备方法。本专利技术所述的制备方法按照如下步骤进行：1)将蛋黄卵磷脂、丁卡因碱基加入无水乙醇中，制成醇相；2)将醇相注入水相中，搅拌均匀；3)超声处理后，过滤即得丁卡因醇质体。本专利技术的有益效果是：1)本专利技术方案制备的丁卡因醇质体，不仅具备粒径小、渗透效高、包封率高等优点，而且皮肤渗透速率高，稳定性良好；2)本专利技术的制备工艺简单、快速、环保，易于工业化大规模生产。附图说明图1本专利技术制备的5％(w/v，g/mL)丁卡因醇质体的外观；图2本专利技术制备的5％(w/v，g/mL)丁卡因醇质体的透射电镜图(a和b)；图3本专利技术制备的5％(w/v，g/mL)丁卡因醇质体的粒径分布图；图4本专利技术制备的5％(w/v，g/mL)丁卡因醇质体与酊剂的单位面积累积透过量(a和b)；图5不同乙醇体积分数的5％(w/v，g/mL)丁卡因醇质体制备初外观(a和b)；图6不同乙醇体积分数的5％(w/v，g/mL)丁卡因醇质体制备1月后外观(a和b)；具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围不局限于此。实施例1乙醇含量对丁卡因醇质体稳定性的影响在蛋黄卵磷脂浓度为4％(w/v，g/mL)，丁卡因含量5％(w/v，g/mL)的条件下，分别制备乙醇体积分数(v/v，mL/mL)为20％，30％，40％，50％，60％，70％丁卡因醇质体，观察制备初和制备1月后丁卡因醇质体外观，确定乙醇体积分数(v/v，mL/mL)范围。制备初：20％、30％乙醇体积分数(v/v，mL/mL)的丁卡因醇质体为乳白色液体；而40％、50％、60％、70％乙醇体积分数(v/v，mL/mL)的丁卡因醇质体为澄清液体，见图5。制备1月后：20％乙醇体积分数(v/v，mL/mL)的丁卡因醇质体为淡白色液体；30％乙醇体积分数(v/v，mL/mL)的丁卡因醇质体为淡白色液体并有少许沉淀；40％乙醇体积分数(v/v，mL/mL)的丁卡因醇质体为澄清液体并有明显沉淀；50％、60％、70％乙醇体积分数(v/v，mL/mL)的丁卡因醇质体仍为澄清液体，见图6。实施例2丁卡因醇质体的制备1)载药率的测定将50μL待测样品置于10mL容量瓶中，加乙腈适量完全溶解后定容，超声处理10min后进行HPLC检测，以测定样品的载药率。载药率(LoadingEfficacy，LE)的计算方法为：公式中：ρ测为HPLC测得的药物浓度，ρ总为总的药物浓度。所有实验都是平行进行了3次，3次测定结果的平均值为最终测定结果。2)包封率的测定采用透析袋平衡透析法测定丁卡因醇质体的包封率。将透析袋预先剪成长约10cm的小段，置于沸水中浸泡10min后将透析袋清洗干净，封闭透析袋的一端并检查透析袋是否渗漏，加入2mL待测样品后封闭另一端，将透析袋置于250mL无水乙醇含量为2％的醇水溶液中，在恒温磁力搅拌器上持续搅拌(60rpm，25℃)，平衡9h后通过HPLC测定透析袋外液中游离丁卡因的含量。包封率(EntrapmentEfficacy，EE)的计算方法为：公式中ρ总为总的药物浓度，ρ游为游离的药物浓度，LE％为载药率。所有实验都是平行进行3次，3次测定结果的平均值为最终测定结果。3)粒径分布的测定将2mL丁卡因碱基醇质体倒入测试杯中，无进一步稀释或浓缩处理，采用动态光散射以90度散射角测量颗粒和分子粒度，采用ZetasizerNanoS90测定丁卡因醇质体的粒径及分散系数。4)丁卡因醇质体的制备在乙醇体积分数(v/v，mL/mL)为50％～60％的基础上，制备5％(w/v，g/mL)的丁卡因醇质体10mL。其制备步骤如下：1)将蛋黄卵磷脂、丁卡因碱基加入乙醇中，制成醇相；2)将醇相注入水相中，搅拌均匀；3)超声处理后，过滤即得丁卡因醇质体。实验数据如表1所示：表1试验结果表1中实验组编号5的实验条件为优选实验条件：蛋黄卵磷脂质量体积比为10％，乙醇体积分数为50％，超声功率为104W。根据上述条件制备5％(w/v，g/mL)丁卡因醇质体。将得到的丁卡因醇质体进行测定，其包封率85.326±0.04，载药率为97.22±1.66％，分散系数0.147±0.027，粒径为17.60±1.22nm(图3)，外观及电镜结构如图1、2所示。实施例3丁卡因醇质体渗透率和稳定性试验采取以下方法检测制备的丁卡因醇质体的平均渗透速率：保持在37±1℃水浴条件下，将鼠皮固定在接受池和供给池之间，角质层面朝向供给池，有效渗透面积为2.92cm2，接受池中注满接受液，防止产生气泡，接受池容积为7mL，将5％丁卡因醇质体和5％酊剂各1mL分别置于供应室侧鼠皮上，为防止水分蒸发，供应室上放盖玻片。电磁搅拌器以100r·min-1，转速搅拌，分别于0.5，1，2，4，6，8，10，12h各取出接受液0.5mL(取样后补充等体积接受液)，将接受溶液以15000r·min-1高速离心10min后取上清液进行HPLC分析。得到的结果为24.72±0.38μg·h-1·cm-2，该数值显著高于丁卡因酊剂的平均渗透速率13.72±0.36μg·h-1·cm-2(图4)。因此，有本专利技术方案制备的丁卡因醇质体具有较高皮肤渗透速率。进一步，将制备的丁卡因醇质体放置三个月后再检测，发现其包封率和外观形态、粒径均与放置前无明显变化，稳定性良好。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种丁卡因醇质体的制备方法，其制备步骤是：1）将蛋黄卵磷脂、丁卡因碱基加入无水乙醇中混匀，得到醇相；2）将醇相注入水相中，搅拌均匀，并超声处理；3）超声处理后过滤，即得丁卡因醇质体。

【技术特征摘要】
1.一种丁卡因醇质体的制备方法，其制备步骤是：1）将蛋黄卵磷脂、丁卡因碱基加入无水乙醇中混匀，得到醇相；2）将醇相注入水相中，搅拌均匀，并超声处理；3）超声处理后过滤，即得丁卡因醇质体。2.根据权利要求1所述的丁卡因醇质体的制备方法，其特征在于：丁卡因含量为5%（w/v，g/mL)，蛋黄卵磷脂含量为4%～10%（w/v，g/mL)，无水乙醇含量为50%～60%（v/v，mL/mL）。3.根据权利要求1所述的丁卡因醇质体，其特征是：丁卡因含量为5%（w/v，g/mL)，蛋黄卵磷脂含量为1...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱晓亮，吴东泽，马晓冬，
申请(专利权)人：南方医科大学南方医院，
类型：发明
国别省市：广东;44