包含环糊精衍生物的可注射美法仑组合物及其制备和使用方法技术

本发明专利技术涉及包含美法仑和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法。

【技术实现步骤摘要】
本申请是2010年5月28日提交的专利技术名称为“包含环糊精衍生物的可注射美法仑组合物及其制备和使用方法”的第201080033495.8号中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及包含美法仑和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法，例如治疗对美法仑治疗上应答的病症和疾病。
技术介绍
美法仑是二氯乙胺类型的烷化剂，并且抗静止和快速分裂的肿瘤细胞的活性很强。参见，例如美国专利号3,032,584、3,032,585和4,997,651。可注射的美法仑组合物(注射用(forInjection)，GlaxoSmithKline)已被美国食品和药物管理局批准用于患有多发性骨髓瘤的不适合口服治疗的患者的姑息治疗，并且口服美法仑组合物(片，GlaxoSmithKline)已被批准用于多发性骨髓瘤的姑息治疗以及用于不可切除的卵巢上皮癌的缓解。首先将包含盐酸美法仑(相当于50mg美法仑)和20mg聚乙烯吡咯烷酮(povidone)的无菌、无热原的冻干粉末用包含柠檬酸钠(0.2g)、丙二醇(6mL)、乙醇(96％,0.52mL)和水的总体积为10mL的无菌稀释剂稀释，之后静脉内给予注射用(GlaxoSmithKline)。通常的静脉内剂量为16mg/m2，其作为单次灌注在15-20分钟内给予。以2周的间隔通过4个剂量静脉内给予美法仑，然后，从毒性充分恢复之后，以4周的间隔通过4个剂量静脉内给予美法仑。根据注射用(GlaxoSmithKline)的标注，给予注射用之后，美法仑的血浆药物浓度以双指数方式迅速下降，具有分别为约10和75分钟的分布期和终末消除期半衰期。平均体内总清除率为7-9mL/min/kg(250-325mL/min/m2)。研究已报道关于每6周0.5mg/kg的重复剂量给药，美法仑的清除率从第一疗程之后的8.1mL/min/kg降低至第三疗程之后的5.5mL/min/kg，但是第三疗程之后不再明显下降。给予10或20mg/m2剂量的美法仑之后骨髓瘤患者中的平均(±SD)峰美法仑血浆浓度分别为1.2±0.4和2.8±1.9μg/mL。静脉内给予50mg美法仑之后，美法仑的稳态分布体积为0.5L/kg。美法仑结合至血浆蛋白的程度为60％-90％。血清白蛋白是主要的结合蛋白，而α1-酸性糖蛋白看来占血浆蛋白结合的约20％。约30％的药物(共价)不可逆地结合至血浆蛋白。据发现与免疫球蛋白的相互作用可以忽略。主要通过化学水解为一羟基美法仑和二羟基美法仑来将美法仑从血浆消除。除了这些水解产物，在人中尚未观察到其他美法仑代谢物。比较静脉内与口服美法仑的对照试验表明静脉内给予的美法仑有更大的骨髓抑制。而且，包括过敏反应在内的超敏反应在约2％的接受静脉内的美法仑的患者中发生。美法仑还在水溶液中进行快速水解。参见S.A.Stoutetal.,Int.J.Pharm.24:193(1985)。在重建(reconstitution)时注射用(GlaxoSmithKline)产品中的美法仑还快速形成柠檬酸盐衍生物，并且由于美法仑从溶液沉淀而不可以冷藏。已知包含环糊精衍生物作为载体和/或稀释剂的美法仑组合物。参见，例如，N.J.Medlicott,etal.,J.Pharm.Sci.87:1138(1998),D.Q.Maetal.,Int.J.Pharm.189:227(1999),D.Q.Maetal.,J.Pharm.Sci.89:275(2000)，以及美国专利号4,983,586、5,024,998和6,583,125。专利技术概述亟需可以降低静脉内美法仑的毒理学和副作用特性的美法仑制剂。还亟需具有提高的生物利用度和/或改善的治疗起效速率的静脉内美法仑制剂。还亟需适合静脉内给药的美法仑组合物，所述美法仑组合物在环境和/或冷藏条件下稳定，并且可以提供完全溶解的美法仑而不需要有机增溶剂(例如，乙醇和/或丙二醇等)。还亟需不含与美法仑迅速形成衍生物的组分的组合物。还亟需适合静脉内给药的美法仑组合物，所述美法仑组合物具有提高的稳定性，从而使得可以更长时间灌注，并且延长患者从单次方便的给药接受的美法仑暴露时间。如本文所述，已开发包含美法仑和环糊精衍生物的适合口服或肠胃外给药的组合物。本专利技术涉及一种药物组合物，其包含25mg-125mg盐酸盐形式的美法仑、任选存在的缓冲剂、以及式I的环糊精衍生物：其中n为4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为-H、直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3-基团、或者任选取代的直链或支化的C1-C6基团；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3-基团；其中所述药物组合物具有约4-约6的pH；其中用水溶液稀释所述药物组合物提供可即用于灌注的美法仑溶液，其中在所述稀释之后，所述美法仑在约25℃下于5小时内降解2％或更少，或者在约25℃下于10小时内降解4％或更少；并且其中所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑50:1-100:1(w/w)的比例存在。本专利技术还涉及一种药物组合物，其包含150mg-250mg盐酸盐形式的美法仑、任选存在的缓冲剂、以及式I的环糊精衍生物：其中n为4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为-H、直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3-基团、或者任选取代的直链或支化的C1-C6基团；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3-基团；其中所述药物组合物具有约4-约6的pH；其中用水溶液稀释所述药物组合物提供可即用于灌注的美法仑溶液，其中在所述稀释之后，所述美法仑在约25℃下于5小时内降解2％或更少，或者在约25℃下于10小时内降解4％或更少；并且其中所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑25:1-35:1(w/w)的比例存在。在一些实施方案中，所述环糊精衍生物为式II的化合物：其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3-Na+)x，并且x＝6.0-7.1。在一些实施方案中，所述环糊精衍生物为式II的化合物：其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3-Na+)x，并且x＝6.0-7.1；以及所述药物组合物包含约50mg盐酸盐形式的美法仑，并且所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑50:1-100:1(w/w)的浓度存在；或者所述药物组合物包含约50mg盐酸盐形式的美法仑，所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑约55:1(w/w)的比例存在；或者所述药物组合物包含约200mg盐酸盐形式的美法仑，并且所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑25:1-35:1(w/w)的比例存在；或者所述药物组合物包含约200mg盐酸盐形式的美法仑，并且所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑约27:1、约30:1或约32:1(w/w)的比例存在。本专利技术涉及一种治疗患有肿瘤性病症的个体的方法，所述方法包括用水性稀释剂稀释组合物以提供包含25mg-125mg美法仑和式I的环糊精衍生物的稀释的药物组合物：其中n为4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物在制备用于治疗肿瘤性病症的药物中的用途，所述组合物由水性稀释剂稀释以提供作为通过注射给药的药物的包含25mg‑125mg美法仑和式I的环糊精衍生物的稀释的药物组合物：其中n为4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为‑H、直链或支化的C1‑C8‑(亚烷基)‑SO3‑基团、或者任选取代的直链或支化的C1‑C6基团；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是直链或支化的C1‑C8‑(亚烷基)‑SO3‑基团；其中所述稀释的药物组合物具有4‑6的pH；其中所述环糊精衍生物以相对于所述美法仑至少50:1(w/w)的浓度存在；其中在所述稀释之后，所述稀释的药物组合物中的美法仑在25℃下于5小时内降解2％或更少；其中所述给药在患有肿瘤性病症的个体中提供的美法仑生物利用度大于包含同等剂量的美法仑并缺少所述环糊精衍生物的美法仑制剂提供的美法仑生物利用度；并且通过注射向患有肿瘤性病症的个体给予所述药物。

【技术特征摘要】
2009.05.29 US 61/182,5601.组合物在制备用于治疗肿瘤性病症的药物中的用途，所述组合物由水性稀释剂稀释以提供作为通过注射给药的药物的包含25mg-125mg美法仑和式I的环糊精衍生物的稀释的药物组合物：其中n为4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为-H、直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3-基团、或者任选取代的直链或支化的C1-C6基团；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是直链或支化的C1-C8-(亚烷基)-SO3-基团；其中所述稀释的药物组合物具有4-6的pH；其中所述环糊精衍生...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·D·皮普金，S·G·马哈特哈，
申请(专利权)人：锡德克斯药物公司，
类型：发明
国别省市：美国;US