烷基化环糊精组合物及其制备和使用方法技术

本公开内容涉及低氯的烷基化环糊精组合物及其制备方法。本发明专利技术的方法提供了具有低水平的氯化物的烷基化环糊精。平的氯化物的烷基化环糊精。平的氯化物的烷基化环糊精。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】烷基化环糊精组合物及其制备和使用方法

技术介绍


[0001]本公开内容涉及包含低氯化物的烷基化环糊精组合物的组合物及其制备和使用方法。
[0002]相关技术描述
[0003]已经开发出环糊精的疏水的、亲水的、聚合的、电离的、非电离的衍生物及许多其它衍生物，并且已经确立其在多种工业中的用途。通常，环糊精衍生化经由其中用取代基替换环糊精的直链淀粉环的2位、3位和/或6位上的
‑
OH基团的反应而进行。取代基包含中性的、阴离子的和/或阳离子的官能团。
[0004]已知的环糊精衍生物如烷基化环糊精包括但不限于磺烷基醚环糊精、烷基醚环糊精(例如，甲基、乙基和丙基醚环糊精)、羟烷基环糊精、硫烷基醚环糊精、羧化环糊精(例如，琥珀酰基
‑
β
‑
环糊精等)、硫酸化环糊精等。具有多于一种类型的官能团的烷基化环糊精也是已知的，例如磺烷基醚
‑
烷基醚
‑
环糊精(参见，例如，WO 2005/042584和US 2009/0012042，其各自据此通过援引整体并入)。特别地，已发现具有2
‑
羟基丙基基团和/或磺烷基醚基团的烷基化环糊精在药物制剂中的用途。
[0005]CyDex Pharmaceuticals,Inc.将β
‑
环糊精的磺丁基醚衍生物(“SBE
‑
β
‑
CD”)以商品化。阴离子磺丁基醚取代基改善了母体β
‑
环糊精的水溶性和安全性，其能够可逆地与活性药剂形成络合物，由此增加活性药剂的溶解度，并且在一些情况中，增加活性药剂在水溶液中的稳定性。具有根据式X的化学结构：
[0006][0007]其中，R是
‑
H或
‑
(CH2)4‑
SO3‑
Na
+
，并且
–
(CH2)4‑
SO3‑
Na
+
的平均取代度是6至7.1。
[0008]使用例如第5,134,127、5,376,645和6,153,746号美国专利(其各自据此通过援引整体并入)中所述的间歇方法(batch method)制备磺烷基醚衍生化环糊精(例如)。
[0009]磺烷基醚环糊精及其它衍生化环糊精也可以通过以下专利和公开的专利申请以及以下非专利出版物中所述的方法来制备，所述专利和公开的专利申请为：US 3,426,011、US 3,453,257、US 3,453,259、US3,459,731、US 4,638,058、US 4,727,06、US 5,019,562、US 5,173,481、US 5,183,809、US 5,241,059、US 5,536,826、US 5,594,125、US 5,658,894、US 5,710,268、US 5,756,484、US 5,760,015、US 5,846,954、US6,407,079、US 7,625,878、US 7,629,331、US 7,635,773、US2009/0012042、JP 05001102和WO 01/40316，所述非专利出版物为：Lammers等人，Recl.Trav.Chim.Pays
‑
Bas 91:733(1972)；Staerke 23:167(1971),Adam等人，J.Med.Chem.45:1806(2002),Qu等人，J.Inclusion Phenom.Macrocyclic Chem.43:213(2002),Tarver等人，Bioorg.Med.Chem.10:1819(2002),Fromming等人，Cyclodextrins in Pharmacy(Kluwer Academic Publishing,Dordrecht,1994),Modified Cyclodextrins:Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry(C.J.Easton等人编辑，Imperial College Press,London,UK,1999),New Trends in Cyclodextrins and Derivatives(Dominique Duchene编辑，Editions de Sant
é
,Paris,FR,1991),Comprehensive Supramolecular Chemistry 3(Elsevier Science Inc.,Tarrytown,NY)，其全部公开内容据此通过援引并入。
[0010]在烷基化环糊精组合物中存在的杂质可以降低活性剂组合物的保质期和效力。可以通过暴露于(例如，与其混合)活性碳来从烷基化环糊精组合物中去除杂质。已知用活性碳处理含有环糊精的水溶液和悬浮液。参见，例如，第4,738,923、5,393,880和5,569,756号美国专利。另外，用于增加烷基化环糊精的纯度的方法描述于第7,635,773、9,493,582和10,040,872号美国专利中，其各自的公开内容据此通过援引整体并入。然而，仍然需要具有更高纯度的烷基化环糊精组合物。

技术实现思路

[0011]本专利技术提供了用于制备烷基化环糊精组合物的方法，所述方法包括：(a)将环糊精与烷基化剂混合以形成包含烷基化环糊精的反应环境；(b)进行一种或多种分离以形成包含所述烷基化环糊精的部分纯化的溶液；(c)制备活性碳，包括使所述活性碳经受碳洗涤工艺的步骤，所述碳洗涤工艺包括将包含所述烷基化环糊精的所述部分纯化的溶液的一部分添加至所述碳，将所述碳浸泡在所述部分纯化的溶液中、洗脱并弃置所述溶液；以及(d)用步骤(c)中制备的所述活性碳处理剩余的部分纯化的溶液以产生最终纯化的烷基化环糊精组合物。
[0012]在一些实施方案中，一种或多种分离是超滤、渗滤、离心、萃取、溶剂沉淀或透析。
[0013]在一些实施方案中，首先使步骤(c)的所述活性碳经受初始洗涤工艺，所述初始洗涤工艺包括将水添加至所述碳并洗脱所述水，其中洗脱的洗涤水具有10μS/cm或更小的残余电导率。在一些实施方案中，洗脱的洗涤水的残余电导率是8μS/cm或更低。在一些实施方案中，洗脱的洗涤水的残余电导率是6μS/cm或更低。
[0014]在一些实施方案中，所述初始碳洗涤工艺进行约6小时。在一些实施方案中，所述初始碳洗涤工艺进行约12小时。
[0015]在一些实施方案中，(c)的所述活性碳进一步经受洗涤工艺，所述洗涤工艺包括在所述初始碳洗涤工艺之后使水流经碳。在一些实施方案中，所述水流经所述碳至少30分钟。
在一些实施方案中，所述水流经所述碳至少2小时。
[0016]在一些实施方案中，步骤(c)的所述活性碳随后经受洗涤工艺，所述洗涤工艺包括将水添加至所述碳并且洗脱所述水。在一些实施方案中，来自随后的洗涤工艺的洗脱的洗涤水具有10μS/c本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于制备烷基化环糊精组合物的方法，所述方法包括：(a)将环糊精与烷基化剂混合以形成包含烷基化环糊精的反应环境；(b)进行一种或多种分离以形成包含所述烷基化环糊精的部分纯化的溶液；(c)制备活性碳，包括使所述活性碳经受碳洗涤工艺的步骤，所述碳洗涤工艺包括将包含所述烷基化环糊精的所述部分纯化的溶液的一部分添加至所述碳，将所述碳浸泡在所述部分纯化的溶液中、洗脱并弃置所述溶液；以及(d)用步骤(c)中制备的所述活性碳处理剩余的部分纯化的溶液以产生最终纯化的烷基化环糊精组合物。2.如权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种分离是超滤、渗滤、离心、萃取、溶剂沉淀或透析。3.如权利要求1或2所述的方法，其中首先使步骤(c)的所述活性碳经受初始洗涤工艺，所述初始洗涤工艺包括将水添加至所述碳并洗脱所述水，其中洗脱的洗涤水具有10μS/cm或更小的残余电导率。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中洗脱的洗涤水的所述残余电导率是8μS或更小。5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中洗脱的洗涤水的所述残余电导率是6μS或更小。6.如权利要求3至5中任一项所述的方法，其中所述初始碳洗涤工艺进行约6小时。7.如权利要求3至5中任一项所述的方法，其中所述初始碳洗涤工艺进行约12小时。8.如权利要求3至7中任一项所述的方法，其中(c)的所述活性碳进一步经受洗涤工艺，所述洗涤工艺包括在所述初始碳洗涤工艺之后使水流经所述碳。9.如权利要求8所述的方法，其中所述水流经所述碳至少30分钟。10.如权利要求8所述的方法，其中所述水流经所述碳至少2小时。11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中随后使步骤(c)的所述活性碳经受洗涤工艺，所述洗涤工艺包括将水添加至所述碳并洗脱所述水，其中洗脱的洗涤水具有10μS/cm或更小的残余电导率。12.如权利要求11所述的方法，其中来自所述随后的碳洗涤工艺的洗脱的洗涤水的所述残余电导率是8μS或更小。13.如权利要求11所述的方法，其中来自所述随后的碳洗涤工艺的洗脱的洗涤水的所述残余电导率是6μS或更小。14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述活性碳不含磷酸盐。15.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述活性碳是颗粒状的。16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述最终纯化的烷基化环糊精组合物包含小于500ppm的磷酸盐。17.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述最终纯化的烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：文森特，
申请(专利权)人：锡德克斯药物公司，
类型：发明
国别省市：