包含环糊精和白消安的组合物制造技术

描述了含有白消安和环糊精的药物制剂。所述制剂可以包含在澄清的水溶液中的白消安和环糊精。还描述了制备所述白消安制剂的方法以及使用所述制剂的方法。

Composition containing cyclodextrin and busulfan

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含环糊精和白消安的组合物背景通过援引并入任何优先权申请本申请要求于2017年5月3日提交的第62/500970号美国临时申请的权益，所述申请的公开内容通过援引整体并入本文。领域本专利技术涉及包含白消安和磺烷基醚环糊精的制剂，其制备方法以及使用其的方法。相关技术的描述白消安[1,4-双-(甲磺酰氧基)丁烷]，是烷基化剂，因其抗肿瘤特性而被广泛使用，由Galton等人于1950年初期表征用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)。其不良的水溶性、稳定性和令人不快的副作用(包括明显的胃刺激、恶心和呕吐)意味着口服剂型显示出在生物利用度方面的明显的易变性。此外，药物被肝脏迅速代谢并且可能引起严重的肝毒性，这可能是在高剂量方案中的剂量限制。用于溶解白消安的某种溶剂可能引起肝损害，并且将患者的长期治疗目标和生活质量置于危险中。
技术实现思路
一些实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物包含固体，所述固体包含白消安和环糊精；其中所述组合物中的至少25％的所述白消安与环糊精复合(complexed)。一些实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物包含澄清的水溶液，所述澄清的水溶液包含白消安以及环糊精，其中白消安的浓度为约0.3mg/ml至3mg/ml；其中环糊精与白消安的摩尔比小于12。一些实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物包含澄清的水溶液，所述水溶液包含白消安和磺烷基醚环糊精。一些实施方案涉及通过将药物可接受的溶剂加入至本文描述的组合物而获得的重构的溶液。一些实施方案涉及包含本文描述的组合物的无菌容器。一些实施方案涉及制备白消安组合物的方法，包括：使白消安与有机溶剂组合以提供澄清的溶液；使所述澄清的溶液与环糊精组合以提供第一混合物；以及干燥所述第一混合物以提供所述白消安组合物。一些实施方案涉及治疗方法，包括重构本文描述的药物组合物；以及将重构的药物组合物施用至有需要的个体。一些实施方案涉及调理用于造血干细胞移植的个体的方法，包括将本文描述的组合物施用至有需要的个体。一些实施方案涉及调理用于骨髓移植的个体的方法，包括将本文描述的组合物施用至有需要的个体。治疗白血病、淋巴瘤和骨髓增生性病症的方法，包括将本文描述的组合物施用至有需要的个体。附图说明图1例示了在磺烷基醚-β-环糊精溶液中白消安的相溶解度研究的结果。图2例示了使用三种白消安制剂的稳定性研究的结果。图3A例示了第一白消安制剂在2-8℃、25℃和40℃以及第三白消安制剂在2-8℃(RF)和25℃的稳定性；以及图3B显示了第二白消安制剂在2-8℃(RF)、25℃和40℃以及第三白消安制剂在2-8℃(RF)和25℃的稳定性。具体实施方式术语“药物可接受的阳离子”是指保留化合物的生物有效性和性质并且用于药物中不是生物学或其他方面不理想的阳离子。阳离子的实例包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁阳离子。其他类型的阳离子可以包括，例如伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环状胺，碱性离子交换树脂等，特别地例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。许多此类阳离子是本领域已知的，如于1987年9月11日公开的Johnston等人的WO87/05297(通过援引整体并入本文)中所描述的。“术语“药物可接受的盐”是指保留优选实施方案的化合物的生物有效性和性质并且不是生物学上或其他方面不理想的盐。在许多情况下，优选实施方案的化合物借助于氨基和/或羧基基团或与其类似的基团的存在能够形成酸式和/或碱式盐。可以与无机酸和有机酸形成药物可接受的酸加成盐。可以由其衍生盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其衍生盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可以与无机碱和有机碱形成药物可接受的碱加成盐。可以由其衍生盐的无机碱包括，例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜，锰、铝等；特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。可以由其衍生盐的有机碱包括，例如伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环状胺，碱性离子交换树脂等，特别地例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。许多此类盐是本领域已知的，如于1987年9月11日公开的Johnston等人的国际专利申请87/05297(通过援引并入本文)中所描述的。如本文所用，术语“药物可接受的溶剂”意指适合于施用至哺乳动物的一种或多种可相容的固体或液体填充剂稀释剂或包合物质。如本文所用，术语“可相容的”或“可接受的”意指组合物的组分能够以在普通使用情况下不存在会显著降低组合物的药效的反应的方式与主体化合物混合以及彼此混合。当然，药物可接受的载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使它们适合于优选地施用至动物，优选地正被治疗的哺乳动物。可以用作药物可接受的载体或其组分的物质的一些实例是环糊精(例如SAE-CD、HAE-CD和其他环糊精衍生物)，糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；黄芪粉；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，例如TWEENS；润湿剂，例如月桂酸硫酸钠；着色剂；调味剂；制锭剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水和磷酸盐缓冲溶液。如本文所用，“主要部分的白消安”是指在组合物中至少约25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％的白消安。如本文所用，“烷基”是指完全饱和(即，不含有双键或三键)的直链或支链烃链。烷基基团可以具有1个至20个碳原子(每当其在本文中出现时，诸如“1至20”的数值范围是指给定范围内的每一个整数；例如，“1个至20个碳原子”意指烷基基团可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，至多且包括20个碳原子组成，虽然本定义也涵盖没有指定数值范围的术语“烷基”的出现)。烷基基团也可以是具有1个至9个碳原子的中等尺寸的烷基。烷基基团也可以是具有1个至4个碳原子的低级烷基。烷基基团可以被指定为“C1-4烷基”或类似的指定。仅作为实例，“C1-4烷基”表示在烷基链中存在1个至4个碳原子，即，烷基链选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基组成的组。典型的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。“磺酰基”基团是指“-SO2R”基团，其中R选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物组合物，所述药物组合物包含固体，所述固体包含：/n白消安；以及/n环糊精；其中在所述组合物中的至少约25％的所述白消安与所述环糊精复合。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170503 US 62/500,9701.药物组合物，所述药物组合物包含固体，所述固体包含：
白消安；以及
环糊精；其中在所述组合物中的至少约25％的所述白消安与所述环糊精复合。


2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物中的至少50％的所述白消安与所述环糊精复合。


3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物中的至少90％的所述白消安与所述环糊精复合。


4.如权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中环糊精与白消安的摩尔比小于12。


5.如权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中环糊精与白消安的摩尔比为约3至约10。


6.如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中环糊精与白消安的摩尔比小于约9。


7.如权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中环糊精与白消安的摩尔比小于约5。


8.如权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物具有小于20％的含水量。


9.重构的溶液，通过将药物可接受的溶剂加入权利要求1至8中任一项所述的组合物中获得所述重构的溶液，其中所述白消安浓度为约0.3mg/ml至3mg/ml。


10.如权利要求9所述的重构的溶液，其中所述药物可接受的溶剂是盐水。


11.如权利要求9所述的重构的溶液，其中所述药物可接受的溶剂是环糊精溶液。


12.药物组合物，所述药物组合物包含澄清的水溶液，所述水溶液包含：
白消安，其中白消安的浓度为约0.3mg/ml至3mg/ml；以及
环糊精，其中环糊精与白消安的摩尔比小于约12。


13.如权利要求12所述的药物组合物，其中环糊精与白消安的摩尔比小于约10。


14.如权利要求12或13所述的药物组合物，其中白消安的浓度为约0.5mg/ml至约2mg/ml。


15.如权利要求12至14中任一项所述的药物组合物，其中白消安的浓度为约0.55mg/ml。


16.如权利要求12至15中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物中的至少约50％的所述白消安与磺烷基醚环糊精复合。


17.如权利要求12至16中任一项所述的药物组合物，其中所述环糊精是磺烷基醚环糊精。


18.如权利要求12至16中任一项所述的药物组合物，其中所述环糊精是羟基烷基环糊精。


19.药物组合物，所述药物组合物包含澄清的水溶液，所述水溶液包含：
白消安；以及
磺烷基醚环糊精。


20.如权利要求19所述的药物组合物，其中磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔比为约3至约12。


21.如权利要求19或20所述的药物组合物，其中磺烷基醚环糊精与白消安的摩尔比小于约10。


22.如权利要求19至21中任一项所述的药物组合物，其中白消安的浓度为约0.3mg/ml至3mg/ml。


23.如权利要求19至22中任一项所述的药物组合物，其中白消安的浓度为约0.55mg/ml。


24.如权利要求19至23中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物中的至少50％的所述白消安与磺烷基醚环糊精复合。


25.无菌容器，包含权利要求1至24中任一项所述的组合物。


26.如权利要求1至25中任一项所述的药物组合物，其中所述环糊精或磺烷基醚环糊精是式1的化合物或其混合物、或者其药物可接受的盐：



其中：
p是4、5或6；
每一个R1独立地是-OH或-O-(C1-C8亚烷基)-SO3T、-O-(C1-C8烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯·D·皮普金，
申请(专利权)人：锡德克斯药物公司，
类型：发明
国别省市：美国;US