磺烷基醚环糊精组合物制造技术

本发明专利技术提供SAE

【技术实现步骤摘要】
磺烷基醚环糊精组合物
[0001]本申请是申请日为2009年4月28日的第201510706065.2号专利技术名称为“磺烷基醚环糊精组合物”的中国专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及包含磺烷基醚环糊精(“SAE
‑
CD”)的组合物和其制备方法和使用方法。

技术介绍

[0003]磺烷基醚环糊精(“SAE
‑
CD”)衍生物是用磺烷基醚功能基衍生出的多阴离子、亲水性、水溶性环糊精。相比未衍生化的环糊精，阴离子磺烷基醚取代基显著地改善水溶性和安全性。药物与磺烷基醚
‑
取代的环糊精的可逆的非共价的复合通常可增加活性药物成分的溶解性，并且在一些情况下，增加药物在水溶液中的稳定性。
[0004]平均取代度约为七(7)的磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精目前以(CyDex Pharmaceuticals,Inc.,Lenexa,KS)的名称在市场上销售。具有以下化学结构：
[0005][0006]其中R是(
‑
H)
21
‑
n
或(
‑
CH2CH2CH2CH2SO3‑
Na
+
)
n
，n是6
‑
7.1。
[0007]磺烷基醚
‑
取代的环糊精可以根据例如美国专利第5,134,127、5,376,645和6,153,746号中公开的方法来制备，所述专利全文援引加入本文。SAE
‑
CD衍生物或含有磺酸根功能基的环糊精衍生物也可以根据Parmerter等人(美国专利第3,426,011号)；Gadelle等人(美国专利第5,578,719号)；Joulli
é
等人(美国专利第5,760,015和5,846,954号)；Buchanan等人(美国专利第6,610,671和6,479,467号)；Perrier等人(美国专利第6,524,595号)；Uchiyama等人(美国专利第5,512,665号)；Lammers等人,Recl.Trav.Chim.Pays
‑
Bas 91:733(1972)；Staerke 23:167(1971)；Qu等人,J.Inclusion Phenom.Macro.Chem.43:213(2002)；Yoshinaga,日本专利JP 05001102；美国专利第5,241,059号；PCT国际公开第WO 01/40316号，Adam等人,J.Med.Chem.45:1806(2002)；和Tarver等人,Bioorg.Med.Chem.10:1819(2002)来制备。
[0008]存在于SAE
‑
CD组合物中的杂质可能因此减少储藏期限和活性成分组合物的效力。通过曝露于活性炭(例如与之混合)可以从环糊精或SAE
‑
CD组合物中除去杂质。用活性炭处理含环糊精的水溶液和混悬液的方法是已知的。参见例如美国专利第4,738,923、5,393,880和5,569,756号。然而，继续需要具有更高纯度的SAE
‑
CD。

技术实现思路

[0009]本专利技术证明，从SAE
‑
CD组合物基本除去磷酸根和药物降解杂质(drug
‑
degrading impurity)可提供容易地与活性成分混合以提供高稳定性的制剂的组合物。
[0010]本专利技术涉及包含磺烷基醚环糊精和小于100ppm的磷酸根的SAE
‑
CD组合物，其中，对于每mL溶液含有300mg SAE
‑
CD组合物的水溶液，在245nm至270nm的波长下于1cm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE
‑
CD组合物具有小于0.5A.U.的因药物降解物质导致的吸收。
[0011]本专利技术涉及包含赋形剂和SAE
‑
CD组合物的组合物，其中，所述SAE
‑
CD组合物包含磺烷基醚环糊精和小于100ppm的磷酸根，其中，对于每mL溶液含有300mg SAE
‑
CD组合物的水溶液，在245nm至270nm的波长下于1cm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE
‑
CD组合物具有小于0.5A.U.的因药物降解物质导致的吸收。
[0012]本专利技术涉及包含一种或多种活性成分和SAE
‑
CD组合物的组合物，其中，所述SAE
‑
CD组合物包含磺烷基醚环糊精和小于100ppm的磷酸根，其中，对于每mL溶液含有300mg SAE
‑
CD组合物的水溶液，在245nm至270nm的波长下于1cm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE
‑
CD组合物具有小于0.5A.U.的因药物降解物质导致的吸收。
[0013]在一些实施方案中，对于每mL溶液含有500mg SAE
‑
CD组合物的水溶液，在320nm至350nm的波长下于1cm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定,所述SAE
‑
CD组合物具有小于0.2A.U.的因成色物质(color
‑
forming agent)导致的吸收。
[0014]在一些实施方式中，所述SAE
‑
CD组合物还包含：
[0015]小于20ppm的磺烷基化剂；
[0016]小于0.5重量％的未衍生化的环糊精；
[0017]小于1重量％的碱金属卤化物盐；和
[0018]小于0.25重量％的水解的磺烷基化剂。
[0019]在一些实施方案中，对于每mL溶液含有500mg SAE
‑
CD组合物的水溶液，在245nm至270nm的波长下于1cm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE
‑
CD组合物具有小于0.5A.U.的因药物降解物质导致的吸收。
[0020]在一些实施方案中，所述磺烷基醚环糊精是式(1)的化合物：
[0021][0022]其中，p是4、5或6，R1每次出现时都独立地选自
‑
OH或
‑
SAE
‑
T；其中
‑
SAE
‑
每次出现时都独立地选自
‑
O
‑
(C2‑
C6亚烷基)
‑
SO3‑
基团，
‑
T每次出现时都独立地选自药学上可接受的阳离子，条件是，至少一个R1是
‑
OH并且至少一个R1是
‑
SAE
‑
T。
[0023]在一些实施方案中，
‑
SAE
‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.用于与活性成分混合以提供高稳定性的制剂的磺烷基醚环糊精(SAE
‑
CD)组合物，其包含平均取代度为4.5
‑
7.5的磺烷基醚环糊精和小于100ppm的磷酸根，其中，对于每mL溶液含有300mg所述SAE
‑
CD组合物的水溶液，在245nm至270nm的波长下于1cm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE
‑
CD组合物具有小于0.5A.U.的因药物降解物质导致的吸收，其中所述磺烷基醚环糊精是：其中R是(
‑
H)
21
‑
n
或(
‑
CH2CH2CH2CH2SO3‑
Na
+
)
n
，n是6
‑
7.1；且其中所述SAE
‑
CD组合物还包括：小于20ppm的磺烷基化剂；小于0.5重量％的未衍生化的环糊精；小于1重量％的碱金属卤化物盐；和小于0.25重量％的水解的磺烷基化剂。2.如权利要求1所述的SAE
‑
CD组合物，其中，所述SAE
‑
CD组合物包含：小于5ppm的磷酸根；小于0.05重量％的水解的磺烷基化剂。3.如权利要求1所述的SAE
‑
CD组合物，其中所述SAE
‑
CD的平均取代度为6.5
‑
7。4.组合物，其包含如权利要求1所述的SAE
‑
CD组合物以及赋形剂。5.如权利要求4所述的组合物，其还包含活性成分。6.组合物，其包含如权利要求1所述的SAE
‑
CD组合物以及活性成分。7.制备包含磺烷基醚环糊精的磺烷基醚环糊精(SAE
‑
CD)组合物的方法，所述方法包括：(a)在碱化剂的存在下在水性介质中将环糊精与磺烷基化剂混合，以形成包含磺烷基醚环糊精、一种或多种不需要的组分和一种或多种药物降解杂质的水性反应环境；(b)进行一次或多次分离，以从所述水性环境中除去所述一种或多种不需要的组分，以形成包含所述磺烷基醚环糊精和所述一种或多种药物降解杂质的部分纯化的水溶液，其中，所述一次或多次分离包括超滤、渗滤、离心、萃取、溶剂沉淀或透析；(c)用不含磷酸根的活性炭处理所述部分纯化的水溶液，以提供包含磺烷基醚环糊精和小于100ppm的磷酸根的SAE
‑
CD组合物，其中，对于每mL溶液含有300mg所述SAE
‑
CD组合物的水溶液，在245nm至270nm的波长下于1cm光程长度的小池中通过UV/可见光分光光度法测定，所述SAE
‑
CD组合物具有小于0.5A.U.的因药物降解物...

【专利技术属性】
技术研发人员：V，
申请(专利权)人：锡德克斯药物公司，
类型：发明
国别省市：