药物组合物制造技术

一种制备药物组合物的方法，该组合物含有β－环糊精或其衍生物和微溶于水的非甾体抗炎药物如二氯苯胺苯乙酸钠的包合配合物，该组合物为固体形式，它适于溶解在水中形成澄明或微浊口服溶液，该方法包括下列步骤：用湿润溶液制备β－环糊精或其衍生物和ＮＳＡＩＤ的糊剂，如果需要，加入另外湿润溶液与糊剂混合，并干燥所得产物而形成包合配合物，它能溶于水形成澄明或微浊溶液。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
药物组合物本专利技术背景本专利技术涉及一种含有β-环糊精或β-环糊精的可药用衍生物和水微溶性非甾体抗炎药物(NSAID)包合配合物的药物组合物的制备方法，并涉及含有β-环糊精或其衍生物和水微溶NSAID的固体形式的药物组合物，所述固体形式适于溶解在水中以获得口服的澄明或微浊溶液。非甾体抗炎药物(NSAID’s)通常在水中几乎是不溶的。低溶解性妨碍了药物在胃肠道中的溶出速率，导致缓慢吸收。所以，对于大多数NSAID’s来说，通常仅在口服后一到几小时达到峰值血药浓度，这取决于药物的溶解性。常规配制成片剂的NSAID有两个缺点：(i)延迟疗效的产生和(ii)由于药物与粘膜的局部接触延长导致对胃肠粘膜的局部刺激。已报道了通过形成盐而使NSAID增溶，其结果提高了吸收速率(见参考文献1)。一些报道已公开了NSAID和环糊精的配合物，该配合物显著改善了水溶性特性(见参考文献2，3，4，5，6，7)。除增加水溶性之外，也已表明环糊精复合物在口服后增加了NSAID吸收速率及其吸收程度(见参考文献2，8)。环糊精配合物的另一个优点是减小了常与口服给予NSAID相关的致溃疡作用(见参考文献9)。可在液态、固态或半固态下经两种成分之间反应来制备环糊精包合配合物(见参考文献10)。第一种情况是将环糊精和NSAID溶于合适溶剂中，然后通过结晶、蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥来分离固体状态的复合物。在固态的方法中，可以将两种成分过筛以使颗粒大小均匀并充分混合，此后，在加热或不加热下，将混合物在高能量碾磨机中磨碎、过筛并使其均匀(见南非专利91/2282)。在半固况下，在小量合适溶剂存在下，将两种成分揉合，并将由此形成的配合物烘干、过筛并使其均匀(见参考文献11)。就包合配合反应的完全性、最终产物的颗粒大小和水溶性而论，冷冻干燥法和喷雾干燥法代表着制备包合配合物的最好方法(参考文献-->10)。然而，从工业方面来看，这些方法不具有经济吸引力。由于NSAID的理化特性，发现工业上简单的且具有经济吸引力的揉合方法是一种制备具有所需水溶性的NSAID-环糊精复合物的方便方法。如上所述，含有环糊精和药物的包合化合物或配合物的各种药物组合物是已知的。Janssen Pharmaceutica N.V.的南非专利84/10042公开了一种药物组合物，它含有不稳定的或微溶于水的药物和部分醚化的式(β-CD)OR β-环糊精的包合化合物，其中残基为羟烷基且其中残基部分的R可以任选地是烷基，该β-环糊精醚的溶解度大于1.8g/100ml水。所述药物是非甾类抗风湿药。部分醚化的β-环糊精优选是羟乙基或羟丙基β-环糊精。通过将部分醚化β-环糊精溶于水中并加入药物来制备包合化合物。可将药用组合物配制成口服给药的。Australian Commerial Research and Development Limited的PCT  WO/90/02141教导了含有氨基环糊精衍生物和药物活性剂的包合配合物，其中环糊精衍生物中至少一个C2，C3或C6羟基被NH2取代，药物活性剂是如某些非甾类抗炎药物，如吲哚美辛、甲苯酰吡咯乙酸、甲氧萘丙酸、苯酮苯丙酸等。通过制备环糊精的水或其它溶剂的溶液，将该溶液加到药物的溶剂溶液中然后除去溶剂来制备配合物。可将包合配合物配成口服给药的制剂。Takeda Chemical Industries的欧洲专利申请519428教导了含有微溶于水的药物、环糊精和以0.1到10重量百分含量存在的水溶性有机溶剂的药物组合物。所述组合物被制成粉末形式并适于注射。Chiesi Farmaceutici S.P.A.的南非专利84/8156教导由炎痛喜康和α-β-或α-型环糊精以1∶1到1∶10的炎痛喜康和环糊精的比例配合获得的化合物。该配合物可配成口服给药的胶囊、片剂、袋剂、糖浆、溶液等，包括泡腾片。Chiesi farmaceutici S.P.A.的南非专利91/2282教导了制备炎痛喜康-环糊精配合物的方法，其中炎痛喜康和环糊精均以粉末形式在固体状态下混合在一起并可以脱气或不脱气，并将该混合物在带有以蒸汽饱和碾磨室的高能量碾磨机中研磨；将所获得的产物真空干燥并过筛以-->消除所有的凝块。再将由此方法产生的配合物配成口服给药的如片剂形式，与仅含炎痛喜康的市售制剂相比，该片剂的溶出速度要快得多。尽管许多类型的环糊精与非甾体抗炎药物的包合配合物是已知的，但仍需要新型的配合物或含有此配合物的药物组合物和制备此药物组合物的方法。本专利技术概述作为本专利技术的第一个方面，提供一种制备含有以β-环糊精或其可药用衍生物和微溶于水的非甾体抗炎药物的包合配合物为活性组分的药物组合物的方法，所述组合物为固体形式，适于溶在水中而产生澄明或微浊的口服用溶液，该方法包括下列步骤：(a)用湿润溶液由β-环糊精或其衍生物和NSAID制成糊状；(b)如果需要，将加入另外的湿润溶液与所述糊状物混合，和(c)干燥(b)步骤的产物而产生包合配合物，该配合物可溶于水产生澄明或微浊的溶液。作为本专利技术的第二个方面，是提供一种由上文所述方法制备的药物组合物。作为本专利技术的第三个方面，是提供一种药物组合物，它含有作为活性组分的β-环糊精或β-环糊精的可药用衍生物和微溶于水的NSAID的包合配合物，该组合物为固体形式，它易溶于水产生澄明的或微浊的口服溶液。无论什么时候，药物意指药物本身及其可药用盐。固体形式的药物组合物可以是粉剂、颗粒剂、片剂或扁囊剂形式。合适的β-环糊精或其衍生物的例子包括β-环糊精、2-羟丙基化-β-环糊精或甲基化β-环糊精。2-羟丙基化-β-环糊精具有2到9的取代度，更优选每个β-环糊精分子具有3.9到5.1的2-羟丙基。合适的NSAID类的例子包括芳基乙酸类、芳基丙酸类、氨基芳基羧酸类和噻嗪氨甲酰。有代表性的NSAID包括二氯苯胺苯乙酸钠、甲氧萘丙酸、异丁苯丙酸、甲灭酸、炎痛喜康、替诺昔康和Lornoxicam。对于NSAID来说，除了噻嗪氨甲酰之外，本专利技术的组合物优选是非泡腾的。-->本专利技术方法的步骤(a)可包括将粉末形式的β-环糊精或其衍生物与粉末形式的NSAID混合，然后加入合适量的湿润溶液使粉末混合物形成糊状。另外，步骤(a)可包括将粉末形式的β-环糊精或其衍生物与合适量的湿润溶液混合而形成糊状，然后加入粉末形式或水悬浮液形式或溶于湿润溶液的溶液形式的NSAID，混合成糊状。NSAID与β-环糊精或其衍生物的摩尔比优选为1∶1到1∶5，更优选为1∶1到1∶2.5。湿润溶液可选自水、低级烷醇(优选乙醇或丙醇)或水和低级烷醇的混合物。当湿润溶液含有水时，也可含有或不含一定量的碱，如氢氧化钠。在步骤(b)中，优选将混合物继续包合0.25到5小时。在此期间，优选周期性地加入湿润溶液来使混合物维持类似糊状的稠度。在步骤(c)中，可将步骤(b)的产物如在大约40℃真空下或烘箱中干燥。本专利技术的方法在步骤(c)之后可包括另一个步骤：(d)在加入或不加入可药用载体的情况下，将步骤(c)的产物制成合适的固体药物剂型。附图简述：图1是(a)甲氧萘丙酸(b)2-羟丙基化β-环糊精，(c)甲氧萘丙酸/2-羟丙基化β-环糊精的化学计算的物理混合物和(d)由实施例2得到的甲氧萘丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备药物组合物的方法，该组合物含有作为活性组分的β－环糊精或β－环糊精可药用衍生物和微溶于水的非甾体抗炎药物的包合配合物，该组合物为固体形式，它适于溶于水中而形成口服的澄明或微浊溶液，该方法包括下列步骤：（ａ）用湿润溶液，使β－环糊 精或其衍生物和非甾体抗炎药物形成糊剂；（ｂ）如果需要，将另外加入的湿润溶液与糊剂混合；和（ｃ）干燥步骤（ｂ）的产物而产生能溶于水形成澄明或微浊溶液的包合配合物。

【技术特征摘要】
ZA 1994-5-27 3740/941.一种制备药物组合物的方法，该组合物含有作为活性组分的β-环糊精或β-环糊精可药用衍生物和微溶于水的非甾体抗炎药物的包合配合物，该组合物为固体形式，它适于溶于水中而形成口服的澄明或微浊溶液，该方法包括下列步骤：(a)用湿润溶液，使β-环糊精或其衍生物和非甾体抗炎药物形成糊剂；(b)如果需要，将另外加入的湿润溶液与糊剂混合；和(c)干燥步骤(b)的产物而产生能溶于水形成澄明或微浊溶液的包合配合物。2.权利要求1的方法，其中β-环糊精或其衍生物选自β-环糊精，2-羟丙基化β-环糊精和甲基化β-环糊精。3.权利要求1或2的方法，其中非甾体抗炎药物选自芳基乙酸非甾体抗炎药物、芳基丙酸非甾体抗炎药物、氨基芳基羧酸非甾体抗炎药物和噻嗪甲酰胺非甾体抗炎药物。4.权利要求3的方法，其中非甾体抗炎药物选自二氯苯胺苯乙酸钠、甲氧萘丙酸、异丁苯丙酸、甲灭酸、炎痛喜康、替诺昔康和Lornoxicam。5.权利要求1到4中任一权项的方法，其中在步骤(a)中以粉末形式将β-环糊精或其衍生物与非甾体抗炎药物混合，然后在粉末混合物中加入适量的湿润溶液以形成糊剂。6.权利要求1到4中任一权项的方法，其中在步骤(a)中将粉末形式的β-环糊精或其衍生物与适量的湿润溶液混合形成糊剂，然后混合下将非甾体抗炎药物以粉末形式或以水性混悬液或在湿润溶液中形成的溶液形式加到糊剂中。7.权利要求1到6中任一权项的方法，其中非甾体抗炎药物与β-环糊精或其衍生物的摩尔比为1∶1到1∶5。8.权利要求7的方法，其中非甾体抗炎药物与β-环糊精或其衍生物的摩尔比为1∶1到1∶2.5。9.权利要求1到8中任一权项的方法，其中湿润溶液选自水、低级烷醇和水与低级烷醇的混合物。10.权利要求9的方法，其中低级烷醇选自乙醇和丙醇。11.权利要求9或10的方法，其中当湿润溶液含水时，湿润溶液也含有一定量的碱。12.权利要求11的方法，其中碱为氢氧化钠。13.权利要求1-12中任一权项的方法，其中在步骤(b)中混合继续进行0.25到5小时。14.权利要求13的方法，其中在步骤(b)中，在继续混合时，周期性地加入湿润溶液以维持混合物的糊状稠度。15.权利要求1到14中任一权项的方法，其中在步骤(c)中在真空或烘箱中以大约40℃温度干燥步骤(b)的产物。16.权利要求1到15中任一权项的方法，其中在步骤(c)之后还包括步骤(d)：(d)在加入或不加入可药用载体或药物的情况下，将步骤(c)的产物制成合适的固体药物形式。17.一种药物组合物，它含有作为活性组分的β-环糊精或β-环糊精可药用衍生物和微溶于水的非甾体...

【专利技术属性】
技术研发人员：LJ彭克勒尔，LA格林滕坎普，MD博德利，MCB范乌特舒尔恩，C斯塔布斯，
申请(专利权)人：荷兰发马克有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]