口服给药的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及口服给药的药物组合物，它含有碱性药物，亲脂性物质和／或环糊精。该组合物使本来通过口服给药难以吸收的碱性药物经口吸收的能力得到改善。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物组合物，该组合物使本来被认为通过口服给药几乎不可能被吸收的碱性药物经口吸收的能力得到改善。在各种碱性药物中，有些由于它们在消化道中的吸收率很低使得它们无法提供经口给药所应达到的药物效果。通常，这种经口给药很难吸收的药物是采用静脉内或肌肉内给药。注射法给药会遇到很多问题，如疼痛，肌肉损伤和操作复杂。为了解决这些问题已经有人建议使用多种改进吸收率的添加剂(吸收提高剂)。但是，这种添加剂可能会引起粘膜机能障碍。而且，它们可能会带来其他问题，如生理上不需要的成分被吸收，因为作为生物屏障的消化道膜的吸收率提高了。而且，添加剂本身的吸收也会引起人们对安全性的关注。环糊精是由6-12个葡萄糖分子构成的非还原环形麦芽低聚糖，而且已知在其分子空穴中可捕获多种化学化合物，因此形成了包合络合物。已经有报道说环糊精改善了化合物的经口吸收能力，但这只有在化合物被包含在环糊精的分子空穴中的情况下才成立。通常，分子中的碱性化合物含有极性基团如氨基，而且由于这个原因，碱性化合物是不包含在环糊精分子空穴中的。综上所述，现有技术还没有建立一种安全的方法，即使口服生物可利用率较低的碱性药物被有效吸收的方法。本专利技术就是解决现有技术中的这些问题，其目的就是要安全地改善碱性药物的口服生物可利用率，因为这些碱性药物在消化道中的吸收性较差，很难通过口服给药获得预期的药理学效果。本专利技术者进行了广泛研究，试图改善口服给药不能达到预期药理学效果的碱性药物的口服生物可利用率。结果，本专利技术者发现，通过添加亲脂性物质，如脂肪酸和甘油形成的酯，和/或环糊精可以改善口服生物可利用率，环糊精已经被广泛地用于食物和药物并且肯定是安全的，因此完成了本专利技术。因此，本专利技术提供了口服给药的药物组合物，它含有(a)碱性药物和(b)亲脂性物质和/或环糊精。在本专利技术中，“碱性药物”指化学结构中含有一个或多个碱性基团如氨基或脒基(amidino)或它们的盐，或药物本身的溶剂化物或盐。对碱性基团所处的位置没有特殊限制，例如，碱性基团可以位于分子中心或其附近，也可以位于一端或其附近，或者位于两端或其附近。对这些碱性药物没有特殊限制，只要它们含有上述碱性基团。这些碱性药物的实例包括从天然粗药物提取的碱性物质(提取物，酊剂等)，从提取物或类似材料分离的碱性化合物，以及化学合成的碱性化合物。这些化合物可以含有单一成分，或两种或多种成分的混合物。如果碱性药物含有不对称碳原子，并且存在光学异构体或立体异构体时，这些光学异构体或立体异构体或它们的混合物都属于本专利技术定义的碱性药物的范畴。对碱性药物的盐没有特别限制，只要它们是可药用的就行。具体实例包括无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，磷酸，硝酸和硫酸的盐；有机磺酸如甲磺酸，2-羟基乙磺酸和对甲苯磺酸的盐；有机羧酸如乙酸，丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，己二酸，酒石酸，马来酸，苹果酸和扁桃酸的盐。任何碱性药物的溶剂化物或碱性药物盐的溶剂化物都可以使用只要它们是可药用的就行。其中优选水合物。在本专利技术中，对碱性药物没有特殊限制。例如，如果使用在经过消化道时表现出较低的口服生物可利用率而采取口服给药方式还能提供足够的药理作用的碱性药物，则可以通过提高口服生物可利用率来降低药物的剂量，因而减小副作用。如果使用由于口服生物可利用率较低而不能提供足够的药物作用的碱性药物，则可以通过提高口服生物可利用率使药物达到预期的药理学作用。总之，口服生物可利用率较低的药物有较高的亲水性。用于本专利技术的碱性药物的实例包括芳香脒衍生物，这种衍生物的盐，这种衍生物的溶剂化物以及这种衍生物盐的溶剂化物。芳香脒衍生物属于上述碱性化合物范围，指有芳香脒结构的化合物。这种碱性药物的具体实例包括公开的日本专利申请(kokai)5-208946和国际专利公开WO 96/16940所述的衍生物，它们可由下面式(1)表示，以及该衍生物的盐，衍生物的溶剂化物和衍生物盐的溶剂化物 ；及下列化合物 这些化合物是已知的或者可以用已知方法制备的。其中，优选式(1)碱性药物衍生物，该衍生物的盐，该衍生物的溶剂化物和该衍生物盐的溶剂化物。在上述式(1)中，低级烷基包括C1-C6直链，支链或环形烷基。具体的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，环丙基，环丁基，环戊基和环己基。低级烷基中可以有取代基。取代基的实例包括卤原子，羧基，氨基甲酰基，氨基，氰基，硝基，低级烷酰基，低级烷氧基，低级烷氧羰基，一-或二-低级烷基氨基，芳基，芳烷氧基，芳氧基，巯基，低级烷硫基，低级烷硫基羰基，羟基，氨基甲酰基和一-或二-低级烷基氨基羰基。低级烷氧基的实例包括C1-C6烷氧基。具体的实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。烷氧羰基的实例包括甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基和丁氧羰基。羧基烷基的实例包括羧甲基，羧乙基和羧丙基。烷氧羰基烷基的实例包括甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，丙氧羰基甲基，甲氧羰基乙基，乙氧羰基乙基，甲氧羰基丙基和乙氧羰基丙基。羧基烷氧基的实例包括羧基甲氧基，羧基乙氧基和羧基丙氧基。烷氧羰基烷氧基的实例包括甲氧羰基甲氧基，乙氧羰基甲氧基，丙氧羰基甲氧基，甲氧羰基乙氧基和乙氧羰基乙氧基。羟基烷基的实例包括羟甲基，羟乙基，羟丙基和羟丁基。C1-C4亚烷基的实例包括亚甲基，亚乙基，三亚甲基和四亚甲基。一-或二-低级烷基氨基羰基的实例包括一-低级烷基氨基羰基如甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，丙基氨基羰基，异丙基氨基羰基，丁基氨基羰基，异丁基氨基羰基，戊基氨基羰基，异戊基氨基羰基，己基氨基羰基和异己基氨基羰基。二-烷基氨基羰基的实例包括有两个低级烷基作为取代基的对称的二烷基氨基羰基如二甲基氨基羰基，二乙基氨基羰基，二丙基氨基羰基，二异丙基氨基羰基，二丁基氨基羰基和二戊基氨基羰基；有两个不同的低级烷基作为取代基的不对称二烷基氨基羰基如乙基甲基氨基羰基，甲基丙基氨基羰基，乙基丙基氨基羰基，丁基甲基氨基羰基，丁基乙基氨基羰基和丁基丙基氨基羰基。低级烷基磺酰基的实例包括甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙磺酰基，丁磺酰基，异丁磺酰基，戊磺酰基，异戊磺酰基，己磺酰基和异己磺酰基。对于一-或二-低级烷基氨基硫代羰基，一-低级烷基氨基硫代羰基的实例包括甲基氨基硫代羰基，乙基氨基硫代羰基，丙基氨基硫代羰基，异丙基氨基硫代羰基，丁基氨基硫代羰基，异丁基氨基硫代羰基，戊基氨基硫代羰基，异戊基氨基硫代羰基，己基氨基硫代羰基和异己基氨基硫代羰基。二-烷基氨基氨基硫代羰基的实例包括由低级烷基二取代的对称的二烷基氨基硫代羰基如二甲基氨基硫代羰基，二乙基氨基硫代羰基，二丙基氨基硫代羰基，二异丙基氨基硫代羰基，二丁基氨基硫代羰基和二戊基氨基硫代羰基；被不同低级烷基二取代的不对称二烷基氨基硫代羰基如乙基甲基氨基硫代羰基，甲基丙基氨基硫代羰基，乙基丙基氨基硫代羰基，丁基甲基氨基硫代羰基，丁基乙基氨基硫代羰基和丁基丙基氨基硫代羰基。低级烷酰基的实例包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基和己酰基。其中，优选乙酰基，丙酰基和丁酰基，更优选乙酰基和丙酰基。低级烷酰基可以有取代基。用作烷酰基的取代基的实例包括卤原子，羧基，氨基甲酰基，氨基，氰基，硝基，低级烷酰基，低本文档来自技高网...

【技术保护点】
口服给药的药物组合物，它含有（ａ）碱性药物及（ｂ）亲脂性物质和／或环糊精。

【技术特征摘要】
JP 1996-12-19 339638/961.口服给药的药物组合物，它含有(a)碱性药物及(b)亲脂性物质和/或环糊精。2.根据权利要求1的组合物，其中，碱性药物(a)是芳香脒衍生物，该衍生物的盐，该衍生物的溶剂化物或该衍生物盐的溶剂化物。3.根据权利要求1或2的组合物，其中，碱性药物(a)是式(1)表示的芳香脒衍生物，该衍生物的盐，该衍生物的溶剂化物或该衍生物盐的溶剂化物，[其中，R1代表氢原子或低级烷氧基；R2代表氢原子，低级烷基，低级烷氧基，羧基，烷氧羰基，羧基烷基或烷氧羰基烷基；R3代表氢原子，羧基，烷氧羰基，羧基烷基，烷氧羰基烷基，羧基烷氧基或烷氧羰基烷氧基；R4代表氢原子，卤原子，氨基，氰基，硝基，羟基，低级烷基或低级烷氧基；n代表0-4的整数；及A代表任意被一或两个羟基烷基，羧基，烷氧羰基，羧基烷基或烷氧羰基烷基取代的C1-C4亚烷基，或者是由下式表示的基团(其中，B代表低级亚烷基或羰基，及R5代表氢原子或式-D-W-R6表示的基团，(其中，D是下式表示的基团(其中，Z是氧原子或硫原子)，或是下式表示的基团或磺酰基；W代表单键或-NR7-表示的基团，(其中，R7代表氢原子，氨基甲酰基，低级烷氧羰基，一-或二-低级烷基氨基羰基，低级烷基磺酰基，一-或二-低级烷基氨基硫代羰基，可以有取代基的低级烷基或可以有取代基的低级烷酰基)；R6代表羟基，低级烷氧基，可以有取代基的低级烷基，可以有取代基的芳基或可以有取代基的杂芳基)}；X代表单键，氧原子，硫原子或羰基；Y代表饱和的或不饱和的可以有取代基的5-或6-员杂环基或环烃基，可以有取代基的氨基或可以有取代基的氨基烷基；及下式代表的基团，表示选自下列基团吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，萘基，四氢萘基或2，3-二氢化茚基]。4.根据权利要求3的组合物，其中，在式(1)中下面所示基团选自苯并呋喃基，苯并咪唑基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，萘基和四氢萘基。5.根据权利要求3或4的组合物，其中，在式(1)中饱和或不饱和的5-或6-员杂环基含有1或2个氮原子或氧原子。6.根据权利要求4或5的组合物，其中，在式(1)中饱和或不饱和的5-或6-员杂环基是吡咯烷基或哌啶基。7.根据权利要求3-6任一的组合物，其中，芳香脒衍生物，该衍生物的盐，该衍生物的溶剂化物和该衍生物盐的溶剂化物选自下列化合物2-[4-[((3S)-1-乙酰亚氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，(+)-2-[4-[((3S)-1-乙酰亚氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，(2S)-2-[4-[((3S)-1-乙酰亚氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，(2R)-2-[4-[((3R)-1-乙酰亚氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，2-[4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，(+)-2-[4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，2-[4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸，2-[4-[((2S)-1-乙酰亚氨基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸，(+)-2-[4-[((2S)-1-乙酰亚氨基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸，3-[4-[((3S)-1-乙酰亚氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-4-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸，2-[4-[((3S)-1-乙酰亚氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸，2-[4-[((3R)-1-乙酰亚氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：高桥雅行，森田裕富，菊池宽，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]