作为解痛剂的芳族氨基醚制造技术

＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物及其化学上可能的ＮＲ↑［２］的Ｎ－氧化物，化学上可能的含硫环的Ｓ－氧化物，以及它们的可药用的盐和可在体内水解的酯和酰胺，其中Ａ是一个可任选取代的苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、＊唑基，至少有两个相邻的环碳原子的噻二唑基或一个双环体系，条件是－ＣＨ（Ｒ↑［３］）Ｎ（Ｒ↑［２］）Ｂ－Ｒ↑［１］和－ＯＣＨ（Ｒ↑［４］）－Ｄ连接基团在环碳原子上彼此处在１，２关系，而且位于－ＯＣＨＲ↑［４］－连接基的邻位（相对于－ＣＨＲ↑［３］ＮＲ↑［２］－连接基则因此位于３－位）的环原子是未取代的；Ｂ是一个任选取代的环体系；Ｄ是一个任选取代的环体系；Ｒ↑［１］是说明书中定义的各种基团；Ｒ↑［２］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、苯基Ｃ↓１－３］烷基或者５或６元杂芳基Ｃ↓［１－３］烷基；Ｒ↑［３］是氢或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［４］是氢或Ｃ↓［１－４］烷基。本发明专利技术还涉及它们的制备方法，制备过程中的中间体，它们作为治疗药剂的应用和含有它们的药物组合物。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
作为解痛剂的芳族氨基醚本专利技术涉及具有有用的药理性质的新的芳族化合物及其可药用的盐。更具体地说，本专利技术的化合物是E-型前列腺素增强疼痛作用的拮抗剂。本专利技术还涉及制备这类芳族化合物及其可药用盐的方法，含有它们的新的药物组合物以及这类化合物在解痛中的应用。本专利技术化合物可用于治疗疼痛，例如与关节病(如类风湿性关节炎和骨关节炎)有关的疼痛，手术后疼痛，产后疼痛，与牙病(如龋牙和牙龈炎)有关的疼痛，与灼伤(包括晒伤)有关的疼痛，骨病的治疗(例如骨质疏松、噁性血钙过多和佩吉特病)，与运动损伤和扭伤有关的疼痛以及E-型前列腺素在其中起全部或部分病理生理作用的所有其它的疼痛症状。非甾族的消炎药物(NSAIDS)和鸦片制剂是主要的两类解痛药。但它们都有不良的副作用。NSAIDS已知会造成胃肠刺激，而鸦片制剂则会成瘾。我们现已发现一类结构上与NSAIDS和鸦片制剂不同的可用于解痛的化合物。本专利技术化合物还可以具有消炎、退热和止泻功能，而且对于前列腺素E2(PGE2)在其中起全部或部分病理生理作用的其它病症有效。根据本专利技术，提供了一种式I化合物及其化学上可能的-NR2的N-氧化物、化学上可能的含硫环的S-氧化物，以及可药用的盐和可在体内水解的酯和酰胺：其中：A是可任选取代的以下基团：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、至少有两个相邻环碳原子的噻-->二唑基，或是化学式如下的双环体系：其中E是氮或CH，F是氮或CH，G是硫或氧，H是氮或CH；条件是，-CH(R3)N(R2)B-R1和-OCH(R4)-D连接基团在环碳原子上彼此位于1，2关系，而且于-OCHR4-连接基处于邻位(相对于-CHR3NR2-连接基则因此处于3位)的环上原子未被取代；B是任选取代的以下基团：苯基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、噻二唑基、异噁唑、吡唑、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶酮、嘧啶酮、吡嗪酮、或哒嗪酮；D是可任选取代的以下基团：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基或苯基；R1在6元环的环B上与-CH(R3)N(R2)-连接基成1，3或1，4关系，在5元环的环B上则与-CH(R3)N(R2)-连接基成1，3关系，它是羧基、羧基C1-3烷基、四唑基、四唑基C1-3烷基、特窗酸、异羟肟酸、磺酸，或者R1是式(IIA)、(IIB)或(IIC)基团：其中X是CH或氮，Y是氧或硫，Y′是氧或NH，Z是CH2、NH或氧，条件是，环氧原子不超过1个，而且至少有两个环杂原子；或者R′的化学式为-CONRaRa1或-C1-3烷基-CONRaRa1，其中Ra是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C5-7环烯基或C5-7环烯基C1-3烷基，Ra1是氢、羟基或者可任选取代的以下基团：C1-10烷基、C1-10链烯基、C1-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C3-7环烷基C2-6链烯基、C3-7环烷基C2-6炔基、C5-7环烯基、-->C3-7环烯基C1-6烷基、C5-7环烯基C2-6链烯基、C5-7环烯基C2-6炔基、5-或6-元杂芳基、5或6元杂芳基C1-6烷基、5或6元饱和或部分饱和的杂环基或者5或6元饱和或部分饱和的杂环基C1-6烷基；或者其中的Ra和Ra1与它们所连接的酰胺氮一起(NRaRa1)形成一个氨基酸残基或它的酯；或者R1的化学式为-CONHSO2Rb或-C1-3烷基CONHSO2Rb，其中Rb是可任选取代的下述基团：C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C3-7环烷基C2-6链烯基、C3-7环烷基C2-6炔基、C5-7环烯基、C3-7环烯基C1-6烷基、C5-7环烯基C2-6链烯基、C5-7环烯基C2-6炔基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、5或6元饱和或部分饱和的杂环基或5或6元饱和或部分饱和的杂环基C1-6烷基；或者R1的化学式为-CONRaN(Rc)Rd或-C1-3烷基CONRaN(Rc)Rd，其中Ra的定义如上，Rc是氢或C1-6烷基，Rd是氢、羟基或者可任选取代的以下基团：C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C3-7环烷基C2-6链烯基、C3-7环烷基C2-6炔基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-6烷基、C5-7环烯基C2-6链烯基、C5-7环烯基C2-6炔基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基C1-6烷基、5或6元饱和或部分饱和的杂环基、5或6元饱和或部分饱和的杂环C1-6烷基，或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成一个4至8元的饱和或部分饱和的杂环，或形成一个氨基酸基或其酯；R2是氢、C1-6烷基(可任选地被羟基、氰基、硝基、氨基、卤素、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代)C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、C3-6环烷基C2-3链烯基、C5-6环烯基、C5-6环烯基C1-3烷基、C5-6环烯基C2-3链烯基、苯基C1-3烷基或者5或6元杂芳基C1-3烷基；R3是氢或C1-4烷基；R4是氢或C1-4烷基。5或6元杂芳基环体系是有5或6个环原子的单环芳香环系统，其中的1、2或3个环原子选自氮、氧和硫。5或6元饱和或部分饱和的杂环(杂环基)是有5或6个环原子的环体系，其中的1、2或3个环原子选自氮、氧和硫。具体的5或6元单环杂芳基环包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻-->唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基和噁唑基。具体的5或6元饱和或部分饱和的杂环环体系包括吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。A中环碳原子的具体取代基包括卤素、三氟甲基、硝基、羟基、氨基、C1-4烷氨基、二C1-4烷基氨基、氰基、C1-6烷氧基、S(O)pC1-6烷基(p是0、1或2)、C1-6烷基(可任选地被羟基、氨基、卤素、硝基或氰基取代)、S(O)pCF3(p＝0、1或2)、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C2-4链烯基氨基、N-C2-4链烯基-N-C1-4烷氨基、二(C2-4链烯基)氨基、S(O)pC2-4链烯基、C2-4链烯基氨基甲酰基、N-C2-4链烯基-N-烷氨基、二(C2-4链烯基)氨基甲酰基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3链烯基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-3烷基、C5-7环烯基C2-3链烯基、C5-7环烯基C2-3炔基、C1-4烷氧羧基氨基、C1-4烷酰氨基、C1-4烷酰基(N-C1-4烷基)氨基、C1-4烷磺酰胺基、苯磺酰胺基、氨基磺酰基、C1-4烷氨基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷酰氧基、C1-6烷酰基、甲酰C1-4烷基、三氟C1-3烷磺酰基、羟亚氨基C1-6烷基、C1-4烷氧亚氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基甲酰氨基、噁唑基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物或其化学上可能的－ＮＲ↑［２］的Ｎ－氧化物或化学上可能的含硫环的Ｓ－氧化物或者它们的可药用的盐或可在体内水解的酯或酰胺＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ａ是可任选取代的以下基团：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻 吩基、噻唑基、＊唑基、至少有两个相邻环碳原子的噻二唑基，或是化学式如下的双环体系：＊＊＊其中Ｅ是氮或ＣＨ，Ｆ是氮或ＣＨ，Ｇ是硫或氧，Ｈ是氮或ＣＨ；条件是，－ＣＨ（Ｒ↑［３］）Ｎ（Ｒ↑［２］）Ｂ－Ｒ↑［１］和－ＯＣＨ（Ｒ↑［４］）－Ｄ 连接基团在环碳原子上彼此位于１，２关系，而且于－ＯＣＨＲ↑［４］－连接基处于邻位（相对于－ＣＨＲ↑［３］ＮＲ↑［２］－连接基则因此处于３位）的环上原子未被取代；Ｂ是任选取代的以下基团：苯基、吡啶基、噻唑基、＊唑基、噻吩基、噻二唑基、异＊ 唑、吡唑、呋喃基、吡咯基。咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶酮、嘧啶酮、吡嗪酮、或哒嗪酮；Ｄ是可任选取代的以下基团：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、＊唑基、异＊唑基或苯基； Ｒ↑［１］在６元环的环Ｂ上与－ＣＨ（Ｒ↑［３］）Ｎ（Ｒ↑［２］）－连接基成１，３或１，４关系，在５元环的环Ｂ上则与－ＣＨ（Ｒ↑［３］）Ｎ（Ｒ↑［２］）－连接基成１，３关系，它是羧基、羧基Ｃ↓［１－３］烷基、四唑基、四唑基Ｃ↓［１－３］烷基、特窗酸、异羟肟酸、磺酸，或者Ｒ↑［１］是式（ⅡＡ）、（ⅡＢ）或（ⅡＣ）基团：＊＊＊其中Ｘ是ＣＨ或氮，Ｙ是氧或硫，Ｙ′是氧或ＮＨ，Ｚ是ＣＨ↓［２］、ＮＨ或氧，条件是，环氧原子不超过１个，而且至少有两个环杂原子；或者Ｒ′的化学式为－ＣＯ ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ａ１］或－Ｃ↓［１－３］烷基－ＣＯＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ａ１］，其中Ｒ↑［ａ］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［５－７］环烯基或Ｃ↓［５－７］环烯基Ｃ↓［１－３］烷基，Ｒ↑［ａ１］是氢、羟基或者可任选取代的以下基团：Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］链烯基、Ｃ↓［１－１０］炔基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［５－７］环烯基、Ｃ↓［３－７］环烯基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［５－７］环烯基Ｃ↓［２－６］链烯基、...

【技术特征摘要】
GB 1994-7-25 9414924.2;GB 1995-1-24 9501288.61.一种式(I)化合物或其化学上可能的-NR2的N-氧化物或化学上可能的含硫环的S-氧化物或者它们的可药用的盐或可在体内水解的酯或酰胺其中：A是可任选取代的以下基团：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、至少有两个相邻环碳原子的噻二唑基，或是化学式如下的双环体系：其中E是氮或CH，F是氮或CH，G是硫或氧，H是氮或CH；条件是，-CH(R3)N(R2)B-R1和-OCH(R4)-D连接基团在环碳原子上彼此位于1，2关系，而且于-OCH4-连接基处于邻位(相对于-CHR3NR2-连接基则因此处于3位)的环上原子未被取代；B是任选取代的以下基团：苯基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、噻二唑基、异噁唑、吡唑、呋喃基、吡咯基。咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶酮、嘧啶酮、吡嗪酮、或哒嗪酮；D是可任选取代的以下基团：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基或苯基；R1在6元环的环B上与-CH(R3)N(R2)-连接基成1，3或1，4关系，在5元环的环B上则与-CH(R3)N(R2)-连接基成1，3关系，它是羧基、羧基C1-3烷基、四唑基、四唑基C1-3烷基、特窗酸、异羟肟酸、磺酸，或者R1是式(IIA)、(IIB)或(IIC)基团：其中X是CH或氮，Y是氧或硫，Y′是氧或NH，Z是CH2、NH或氧，条件是，环氧原子不超过1个，而且至少有两个环杂原子；或者R′的化学式为-CONRaRa1或-C1-3烷基-CONRaRa1，其中Ra是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C5-7环烯基或C5-7环烯基C1-3烷基，Ra1是氢、羟基或者可任选取代的以下基团：C1-10烷基、C1-10链烯基、C1-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C3-7环烷基C2-6链烯基、C3-7环烷基C2-6炔基、C5-7环烯基、C3-7环烯基C1-6烷基、C5-7环烯基C2-6链烯基、C5-7环烯基C2-6炔基、5-或6-元杂芳基、5或6元杂芳基C1-6烷基、5或6元饱和或部分饱和的杂环基或者5或6元饱和或部分饱和的杂环基C1-6烷基；或者其中的Ra和Ra1与它们所连接的酰胺氮一起(NRaRa1)形成一个氨基酸残基或它的酯；或者R1的化学式为-CONHSO2Rb或-C1-3烷基CONHSO2Rb，其中Rb是可任选取代的下述基团：C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C3-7环烷基C2-6链烯基、C3-7环烷基C2-6炔基、C5-7环烯基、C3-7环烯基C1-6烷基、C5-7环烯基C2-6链烯基、C5-7环烯基C2-6炔基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、5或6元饱和或部分饱和的杂环基或5或6元饱和或部分饱和的杂环基C1-6烷基；或者R1的化学式为-CONRaN(Rc)Rd或-C1-3烷基CONRaN(Rc)Rd，其中Ra的定义如上，Rc是氢或C1-6烷基，Rd是氢、羟基或者可任选取代的以下基团：C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C3-7环烷基C2-6链烯基、C3-7环烷基C2-6炔基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-6烷基、C5-7环烯基C2-6链烯基、C5-7环烯基C2-6炔基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基C1-6烷基、5或6元饱和或部分饱和的杂环基、5或6元饱和或部分饱和的杂环C1-6烷基，或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成一个4至8元的饱和或部分饱和的杂环，或形成一个氨基酸基或其酯；R2是氢、C1-6烷基(可任选地被羟基、氰基、硝基、氨基、卤素、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代)C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、C3-6环烷基C2-3链烯基、C5-6环烯基、C3-6环烯基C1-3烷基、C5-6环烯基C2-3链烯基、苯基C1-3烷基或者5或6元杂芳基C1-3烷基；R3是氢或C1-4烷基；R4是氢或C1-4烷基。2.权利要求1的化合物，其中A是可任选取代的苯基、萘基、噻二唑基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基。3.权利要求1或2中任一项的化合物，其中B是可任选取代的以下基团：吡啶基、苯基、噻唑基、噻吩基、哒嗪基、噻二唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基或噁唑基。4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R3是氢或甲基，R4是氢。5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中D是噻吩基、呋喃基或苯基。6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R2是氢、乙基、烯丙基或3-丙炔基。7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中A是未被取代的或者被以下基团取代：卤素、三氟甲基、硝基、羟基、氨基、C1-4烷氨基、二C1-4烷基氨基、氰基、C1-6烷氧基、S(O)pC1-6烷基(p是0、1或2)、C1-6烷基(可任选地被羟基、氨基、卤素、硝基或氰基取代)、S(O)pCF3(p＝0、1或2)、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C2-4链烯基氨基、N-C2-4链烯基-N-C1-4烷氨基、二(C2-4链烯基)氨基、S(O)pC2-4链烯基、C2-4链烯基氨基甲酰基、N-C2-4链烯基-N-烷氨基、二(C2-4链烯基)氨基甲酰基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C3-7环烷基C2-3链烯基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C1-3烷基、C5-7环烯基C2-3链烯基、C5-7环烯基C2-3炔基、C1-4烷氧羧基氨基、C1-4烷酰氨基、C1-4烷酰基(N-C1-4烷基)氨基、C1-4烷磺酰胺基、苯磺酰胺基、氨基磺酰基、C1-4烷氨基磺酰基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷酰氧基、C1-6烷酰基、甲酰C1-4烷基、三氟C1-3烷磺酰基、羟亚氨基C1-6烷基、C1-4烷氧亚氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基甲酰氨基、噁唑基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中B是未取代的或被以下基团取代：氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤素、三氟甲基、硝基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氰基、-S(O)pC1-6烷基(p是0、1或2)、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基或二(C1-4烷基)氨基甲酰基。9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中D是未取代的或者被卤素、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基或氨基甲酰基取代。10.权利要求1至8中任一项的化合物，其中R1是羧基、氨基甲酰基、四唑基或者化学式为-CONRaRa1或-CONHSO2Rb，其中Ra的定义同权利要求1；Ra1是氢、羟基和可任选取代的下述基团：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、环丙基C1-4烷基、环丁基C1-4烷基、环戊基C1-4烷基、环己基C1-4烷基、吡啶基C1-4烷基、嘧啶基C1-4烷基、吡嗪基C1-4烷基、呋喃基C1-4烷基、哒嗪基C1-4烷基、四唑基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷基、吗啉基C1-4烷基、、咪唑鎓C1-4烷基、N-甲基咪唑鎓C1-4烷基、吡啶鎓C1-4烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、N-甲基嘧啶鎓、N-甲基咪唑基、吡啶鎓、嘧啶鎓、四唑基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环戊烯基C1-4烷基、环己烯基C1-4烷基或环庚烯基C1-4烷基；Rb是C1-4烷基(可任选地被羟基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷酰氨基、N-C1-4烷基-N-C1-4烷酰氨基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：GA布里奥特，J奥菲尔德，H塔克，P沃纳，
申请(专利权)人：曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]