包合配合物制造技术

二氯苯胺苯乙酸，优选作为二氯苯胺苯乙酸钠形式，与非取代的β－环糊精的包合配合物，它具有结构式：１分子二氯苯胺苯乙酸.１分子非取代β－环糊精和优选地，５至１１个水分子。这种包合配合物可以配制成药物组合物。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种二氯苯胺苯乙酸(diclofenac)或其药物学上可接受的盐与β-环糊精的包合复合物或配合物。二氯苯胺苯乙酸也称为2-苯乙酸或乙酸，且它的盐就是公知的消炎药剂。β-环糊精是一种由七个α-(1→4)键合的D-吡喃葡萄糖单元构成的环状化合物，且用作复合剂。环糊精的性质和大量的包合配合物是人们已知的，且已有详细的评论。简单地说，环糊精是可从商业上得到的由6、7或8个吡喃葡萄糖单元构成的环状低聚糖(相应地为α、β和γ-环糊精)，其特点为呈圆锥状分子形状。这个圆锥形的空腔是疏水性的，而其外部是亲水性的。空腔的疏水性质赋予该分子具有能与具有适合进入主体空腔的尺寸的疏水客体分子一同形成包含配合物的能力。包合配合物可被许多力稳定，这些力包括范德瓦耳斯引力和氢键。与较小极性(非离子化的)基团相比，不太容易包含极性(离子化的)基团。可根据组分之间的液态、固态或半固态反应来制备环糊精。液态方法就是将环糊精和客体溶解在适当的溶剂或者溶剂混合物中，随后通过结晶、蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥来分离固态复合物。在固态方法中，两种组分可以过筛为均匀的粒径且在具有可选择性加热的高能量研磨机中研磨然后筛选和均化之后，进行充分地混合。在半固态方法中，在有少量合适溶剂存在条件下混合两种组分，然后将所形成的配合物烘干干燥、筛选和均化。液态反应通常为反应的完成提供最佳条件。合适客体的环糊精包合配合物导致许多客体性质中的物理化学变化。首先，在环糊精包合配合物中不存在客体的熔融特性，包合配合物通常在250-300℃之间不熔融，就开始分解。第二，配合物的红外光谱和X-射线粉末衍射图相对于纯客体或主体和客体的简单(非复杂的)混合物来说是有差别的。第三，可以通过环糊精包含配合作用使水不溶性客体成为水溶性的。在许多情况下，通过包含配合作用使化学上不稳定的客体得到稳定。对于与环糊精包合配合作用，客体物理化学性质方面的上述变化提供证据证明了包合配合物代表了独特的客体分子的固态形式。取决于溶剂情况，被溶解的包合配合物存于非配合的主体和客体以及已配合的主体/客体之间的平衡状态。口服环糊精-药物包合配合物一般导致药物的迅速吸收，这得助于环糊精，而环糊精并没有明显被吸收。另外，已经表明某些药物的环糊精包合配合物减少了肠胃副作用。因而环糊精具有如同真正药物载体一样的理想性质。环糊精和它们的包合配合物具有良好的流动性、粘合性和便于药片压制的成型性能。用环糊精(CD)药物分子的微密封已经广泛用于制药业，以制备具有改进生物利用率的、更稳定的药剂。为了预测CD配合物中晶体堆积排列，已经进行了可获得结晶数据的系统分析以及考虑它们总的堆积趋势，已经得出几个一般性结论。下面的现有技术对于环糊精和二氯苯胺苯乙酸化合物来说是已知的。(1)已经报道β-环糊精和个别的羟烷基醚衍生物能增加二氯苯胺苯乙酸的水溶性。详见。(2)已经报道二氯苯胺苯乙酸与β-环糊精的相互作用作为温度和PH值的函数。见。上述研究(1和2)取决于相可溶解性分析，该分析包括测试在各种情况下增加环糊精的浓度对过量的二氯苯胺苯乙酸钠(diclofenacsodium)的溶解性的影响。没有提到固态包合配合物的制备或分离。(3)已有人报道二氯苯胺苯乙酸与β-环糊精的可扩散性。见。根据以前描述的共沉淀方法制备出这种配合物，此法包括将溶解在乙基醚中的药物加到环糊精的水溶液中，搅拌24小时，冷却，分离产物，用乙基醚洗涤和干燥。没有对该配合物进行定性且化学计量仅假定为1∶1。(4)已经通过从水-有机物体系中共存结晶来制备二氯苯胺苯乙酸钠和β-环糊精的包合配合物。参见。示差热分析和薄层色谱法的检测结果为摩尔比为1∶2的药物-环糊精包合提供支持。(5)使用交联卵清蛋白和羟丙基甲基纤维素，将二氯苯胺苯乙酸钠和β-环糊精的包合配合物配制为微球体。见。对于游离的二氯苯胺苯乙酸钠来说，配合物仅有很弱的总体释放能力，这一点是通过药物穿过渗析膜的扩散而测定的。没有描述配合物制备的细节，也没有描述任何分析方法以证明配合作用。在上述研究(3和4)中，描述了所谓配合物形成的共沉淀方法。共沉淀方法一般是已知能生产低产量的配合物。见。另外，由于爆炸和麻醉性的危险，在工业生产上频繁使用乙基醚(3和4)是不希望有的。乙基醚包合趋势也带来在干燥了的配合物中高残留醚水平的潜在危险，使该产物不适于医药应用。(7)属于Australian Commercial Research and DevelopmentLimited的PCT WO90/02141专利公开了包括其中至少有一个C2、C3或C6羟基被NH2取代的氨基环糊精衍生物的包合配合物，及包括有至少一个取代基的环糊精的包合配合物，其中C2、C3或C6羟基被选自一个特殊的表中的基团所取代，配合物活性成分例如是二氯苯胺苯乙酸。另外，这篇文献涉及一种含有这样的包合配合物的口服药物组合物。没有特殊公开二氯苯胺苯乙酸或二氯苯胺苯乙酸钠及非取代的β-环糊精的包合配合物。(8)TakedaChemicalIndustriesLimited的欧洲专利申请No.519428公开了一种含有微水溶性药物(例如二氯苯胺苯乙酸化合物)、环糊精和水溶性有机溶剂的药物组合物，专用于注射。其中提到在许多情况下该组合物与环糊精形成一种包合复合物。也提到环糊精可以是β-环糊精。没有公开二氯苯胺苯乙酸或二氯苯胺苯乙酸钠和非取代的β-环糊精的包合配合物。(9)TeikokuChemicalIndustriesLimited的日本专利申请JP59084821公开了一种制备含有环糊精的二氯苯胺苯乙酸的持续释放制剂。环糊精对二氯苯胺苯乙酸的摩尔比是0.05-1.0。可以使用α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。在制备这种产品时，将二氯苯胺苯乙酸与环糊精混合。添加水之后，将该混合物捏合和干燥。此外，将二氯苯胺苯乙酸和环糊精加到水中，且充分搅拌。在过滤以后，将过滤物喷雾干燥或冷冻干燥。没有任何迹象表明形成了包合配合物。(10)WakamotoPharmaceuticalCompanyLimited的日本专利申请JP6016547公开了一种消炎眼药水，它包含有二氯苯胺苯乙酸钠盐和至少一种水溶性环糊精，即取代环糊精。没有任何迹象表明二氯苯胺苯乙酸和环糊精形成了包合配合物。(11)PharmatechGmbH的德国专利申请NO.4207922公开了由二氯苯胺苯乙酸钠和具有0.4取代程度的甲基-β-环糊精，具有0.6取代程度的甲基-β-环糊精或者具有0.42取代程度的羟丙基-β-环糊精水溶性包含配合物。没有公开二氯苯胺苯乙酸和非取代的β-环糊精的包合配合物。ChiesiFarmaceuticiSpA的南非专利NO.84/8156公开了通过吡氧噻嗪(piroxicam)分别与α-、β-或γ-类型的环糊精的配合作用而得到的化合物，其中吡氧噻嗪与环糊精的比率在1∶1和1∶10之间。这些化合物可以用于药物组合物，尤其适用于口服。ChiesiFarmaceuticiSpA的南非专利NO.91/2282披露了一种新颖的制备吡氧噻嗪-环糊精配合物的方法，其中将都是粉末状的吡氧噻嗪和环糊精在固态下混合在一起，且可选择性地脱气，用带有充满蒸汽的研磨室的高能量研磨机本文档来自技高网...

【技术保护点】
二氯苯胺苯乙酸或其的药物学上可接受的盐和非取代的β－环糊精的包合配合物，其中二氯苯胺苯乙酸或其药物学上可接受的盐与非取代的β－环糊精的摩尔比为１∶１。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MD波德利，MR开拉，LA格林滕卡姆，VJ格里菲思，LR纳辛姆本尼，DGM尼科尔森，LJ彭克勒，MCB范奥舒恩，
申请(专利权)人：荷兰发马克有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]