一种复合表面药物负载缓释系统及其制备方法技术方案

本发明专利技术公开了一种复合表面药物负载缓释系统及其制备方法，其中，复合表面药物负载缓释系统包括载药基体，所述载药基体的表面具有纳米管结构和微米孔坑结构，载药基体的表面形成纳米管、管间隙以及微米孔坑药物存储空间，所述纳米管、管间隙以及微米孔坑药物存储空间内均负载有药物。该药物负载缓释系统的载药基体表面具有纳米管、管间隙和微米孔坑等多种不同的药物存储区域，可保证前期药物释放浓度并可延长药物释放时长。该药物负载缓释系统的制备方法将碱熔和阳极氧化方法相结合，得到具有序列纳米管结构和微米孔坑结构的复合表面，所得到的微米孔坑相对平坦为后续序列纳米管结构的形成提供了有利条件。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物缓释
，尤其涉及一种适用于定点释放治疗的复合表面药物负载缓释系统及其制备方法。
技术介绍
脊柱结核占全身骨关节结核的首位，其中以椎体结核占大多数，附件结核十分罕见。在整个脊柱中，腰椎活动度最大，腰椎结核发生率也最高，胸椎次之，颈椎更次之，至于骶、尾椎结核则甚为罕见。脊柱结核的治疗相对麻烦，根据有无手术指征决定是否手术。即使对有手术指征者，需进行2-4周的非手术治疗作为术前准备。非手术治疗包括全身抗结核药治疗与局部制动。一般采用多种抗结核药物联合应用，3-6个月后改为单种抗结核药物治疗，整个疗程应不少于2年，并在这个过程不能有一点中断，否则将前功竟弃。脊柱结核的治疗难度与其发生部位特殊有相当联系，脊柱的骨结构与体液交换少，最低药物浓度的保持难度大，而提高口服药的量对身体其他器官伤害较大。相比于口服药，定点释放对时间的要求较短，只需要保持周围环境3个月左右的抑菌效果就可以祛除脊柱结核。并且该方法不需要满足原本口服药的一些苛求，对病人来说有更好的治愈体验。脊柱结核的手术需要刮除感染骨中由于细菌感染产生的脓液，再将固定钛钉打入空洞以固定脊柱，在钛钉的表面通过处理使其粗糙化以具备一定的载药的能力，在植入后能进行释放提高植入体周围药物浓度。由于钛钉的植入部位就是感染区域，如果保持钛钉周围区域长时间的抑菌效果就可以保证病灶附近的结核菌被祛除。由此可见，定点释放治疗的实现需要制备具有特定功能表面的载药基体。具有一定粗糙度的表面的载药基体虽然可以吸附一定的药物，但对于延长药物释放时间却无能为力，因此，需要建构一种具有存储功能的表面形貌。阳极氧化可以得到表面序列管结构的载药基体，在表面形成了巨大的存储空间，为药物的载入和缓释提供了可能，这种表面管结构相比于粗糙表面虽然在释放时间上有一定的提升但还不能满足杀菌所需求的3个月时长。对此，有学者在氧化表面载药后再在表面加上一层缓释层，缓释层的存在大大减缓了管内药物的释放速度，使释放时长可以达到约1个月，但这与期望的时长还有一定的距离，而且涂层的添加可能会阻隔成骨细胞与氧化表面的接触，延长固定时间甚至引起钛钉植入不稳而松动。另一方面，在治疗的初期需要大量的药物释放以起到杀菌的作用，因此，需要将缓释层的厚度控制在一定范围内，缓释层太厚，会影响早期的药物大量释放，缓释层太薄则不能保证药物的释放时长。基于表面涂层的上述缺点，希望对载药基体进行进一步改进，使得载药释放不影响前期药物释放浓度，并可延长药物释放时间，满足杀菌所需的药物释放时长，而且不会对细胞与药物基体表面的接触产生影响。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是，克服以上
技术介绍
中提到的不足和缺陷，提供一种具有纳米管结构和微米孔坑结构复合表面、可保证前期药物释放浓度、延长药物释放时长的药物负载缓释系统及其制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术提出的技术方案为：一种复合表面药物负载缓释系统，包括载药基体，所述载药基体的表面具有纳米管结构和微米孔坑结构，载药基体的表面形成纳米管、管间隙以及微米孔坑药物存储空间，所述纳米管、管间隙以及微米孔坑药物存储空间内均负载有药物。采用具有纳米管结构和微米孔坑结构复合表面的载药基体，将载药基体表面存储空间分为纳米管、管间隙和微米孔坑，不同的存储空间在药物释放过程中具有不同的作用。纳米管的存储空间大，可以大量载药，由于管口的存在，内部药物经历逐渐释放的过程适合于持续释放药物；管间隙与体液直接接触，在初期基本完全水解，使周围环境的药物浓度迅速上升，起到前期迅速杀菌的效果；微米孔坑可以负载能持续释放的药物微球，与管间隙的迅速水解和纳米管的持续释放相辅相成。这样，通过外界载入使纳米管和管间隙负载一定量的药物，微米孔坑负载一定量的缓释微球，在与体液接触后，管间隙药物和微球快速释放进入环境，管间隙的药物使周围药物浓度迅速升高杀灭存在的细菌；微球缓慢释放其中包覆的药物，在释放前半段的突释药物被吸收后提供一个补充，保持药物浓度在稍高的范围；释放的后半段由纳米管中的药物完成，在前半段释放完成后所需的药物浓度已不是很高，通过纳米管中药物的缓慢释放满足药物浓度不低于最低抑菌浓度并保持一个相对较长的时间，以此完成整个药物缓释过程。采用本专利技术的复合表面药物负载缓释系统，可保证前期药物释放浓度、延长药物释放时长，并且不会对细胞与药物的接触产生影响。上述的复合表面药物负载缓释系统，优选的，所述载药基体为钛片或钛合金片，所述纳米管的直径为20-100nm，微米孔坑的口部直径为5-50μm。载药基体为医用金属材料，优选为钛片或钛合金片。该纳米管为阵列结构，其管长、管径和管型均表现趋于一致，间隙、管壁、排布相对均匀。微米孔坑为沟、槽、孔、坑或柱形结构，表面形貌孔坑分布较为均匀，孔坑边沿开口大，壁面光滑，整体形貌相对平坦，为纳米管结构的形成提供有利条件。该纳米管结构和微米孔坑结构复合良好，纳米管无明显走样变形。作为一个总的专利技术构思，本专利技术另一方面提供了一种上述复合表面药物负载缓释系统的制备方法，包括以下步骤：(1)将载药基体进行表面预处理，去除载药基体表面的有机污物及氧化膜；(2)将经过预处理后的载药基体进行碱蚀，在载药基体的表面形成微米孔坑，得到具有微米孔坑结构的载药基体；(3)将步骤(2)所得具有微米孔坑结构的载药基体进行阳极氧化，在载药基体的表面形成一层序列纳米管结构，得到具有复合表面的载药基体；(4)对步骤(3)所得具有复合表面的载药基体进行载药，即得到药物负载缓释系统。通过先对载药基体进行表面预处理，对载药基体进行抛光，并除去其表面的有机污物和氧化层，然后对载药基体进行碱蚀，形成微米孔坑结构，再进行阳极氧化形成序列纳米管结构，然后在具有复合表面的载药基体上进行载药，得到本专利技术的复合表面药物负载缓释系统。经专利技术人研究发现，序列纳米管可以在载药基体预处理表面上形成而不大量破坏原有表面特征(微米孔坑结构)，但是，如果原有表面特征存在大量的锋锐结构则会导致产生的纳米管在尖端变形严重而失去存储功能，对载药基体表面进行喷砂或酸蚀会在表面留下大量的尖锐结构，这会给后续的纳米序列管结构的形成带来不利影响。本专利技术通过对载药基体表面进行碱蚀，在载药基体的表面产生大量的微米级孔洞，这种微米级孔洞与酸蚀产生的尖锐的峰形不同，是一种相对平坦的凹坑，适合纳米管的生长，为序列纳米管结构的形成提供有利条件。采用阳极氧化在具有微米孔坑结构的载药基体上形成序列纳米管结构，实现了载药基体表面存储空间的多样化。作为对上述技术方案的进一步改进：优选的，所述步骤(4)中，所述对步骤(3)所得具有复合表面的载药基体进行载药是指分三步对载药基体上的纳米管、管间隙和微米孔坑依次进行载药，载药的具体过程为：(4.1)将药物与聚乳酸-羟基乙酸共聚物混合，然后加入水形成药物溶胶，取密封容器，将载药基体装入密封容器内，抽真空，然后将所得药物溶胶置入密封容器内，使得药物溶胶包覆载药基体表面，再向密封容器内充气，静置，然后将载药基体取出干燥，得到纳米管内载入有药物的载药基体；(4.2)将药物溶于超纯水中配制成浓度不低于10mg/mL的药物水溶液，然后将所得药物水溶液滴加于步骤(4.1)所得纳米管内载入有药物的载药基体表面，迅速干燥，干燥后将载药基体表本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种复合表面药物负载缓释系统，包括载药基体，其特征在于：所述载药基体的表面具有纳米管结构和微米孔坑结构，载药基体的表面形成纳米管、管间隙以及微米孔坑药物存储空间，所述纳米管、管间隙以及微米孔坑药物存储空间内均负载有药物。

【技术特征摘要】
1.一种复合表面药物负载缓释系统，包括载药基体，其特征在于：所述载药基体的表面具有纳米管结构和微米孔坑结构，载药基体的表面形成纳米管、管间隙以及微米孔坑药物存储空间，所述纳米管、管间隙以及微米孔坑药物存储空间内均负载有药物。2.根据权利要求1所述的复合表面药物负载缓释系统，其特征在于：所述载药基体为钛片或钛合金片，所述纳米管的直径为20-100nm，微米孔坑的口部直径为5-50μm。3.一种如权利要求1或2所述的药物负载缓释系统的制备方法，包括以下步骤：(1)将载药基体进行表面预处理，去除载药基体表面的有机污物及氧化膜；(2)将经过预处理后的载药基体进行碱蚀，在载药基体的表面形成微米孔坑，得到具有微米孔坑结构的载药基体；(3)将步骤(2)所得具有微米孔坑结构的载药基体进行阳极氧化，在载药基体的表面形成序列纳米管结构，得到具有复合表面的载药基体；(4)对步骤(3)所得具有复合表面的载药基体进行载药，即得到药物负载缓释系统。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述对步骤(3)所得具有复合表面的载药基体进行载药是指分三步对载药基体上的纳米管、管间隙和微米孔坑依次进行载药，载药的具体过程为：(4.1)将药物与聚乳酸-羟基乙酸共聚物混合，然后加入水形成药物溶胶，取密封容器，将载药基体装入密封容器内，抽真空，然后将所得药物溶胶置入密封容器内，使得药物溶胶包覆载药基体表面，再向密封容器内充气，静置，然后将载药基体取出干燥，得到纳米管内载入有药物的载药基体；(4.2)将药物溶于超纯水中配制成浓度不低于10mg/mL的药物水溶液，然后将所得药物水溶液滴加于步骤(4.1)所得纳米管内载入有药物的载药基体表面，迅速干燥，干燥后将载药基体表面的结晶块擦去，重复进行滴加、干燥和擦去操作5-20次，得到纳米管和管间隙中均载入有药物的载药基体；(4.3)用聚乳酸-羟基乙酸共聚物对药物进行包覆形成微球粉末，将所得微球粉末进行阳极极化，将步骤(4.2)所得纳米管和管间隙中均载入有药物的载药基体进行阴极极化，将经过阳极极化...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏秋平，周科朝，马莉，卞泽宇，王锡阳，余志明，
申请(专利权)人：中南大学，
类型：发明
国别省市：湖南;43