吲唑类化合物的制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种吲唑类化合物的制备方法和用途，具体地，本发明专利技术提供了一种如下式(I)所示的化合物，其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明专利技术化合物具有优异的酪氨酸激酶抑制活性，相较于现有技术中的化合物，本发明专利技术化合物具有更低的抑制浓度，故能够用于制备一系列治疗与酪氨酸激酶活性相关的疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及如式所示结构的吲唑类化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物，也涉及所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物以及其作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂，特别是作为FGFR抑制剂，在治疗癌症等相关疾病的药物中的用途。
技术介绍
蛋白激酶是一种通过对蛋白质上特定氨基酸的磷酸化来调节各种细胞功能的蛋白质(酶)。蛋白质通过构象的改变来调节活性以及与其他组分结合能力。蛋白质激酶的活性指的是，激酶将磷酸基团结合到底物上的速率，该速率可以通过检测一定时间内转化为产物的底物的量来进行测定。底物的磷酸化发生在蛋白质激酶的活化位点上。酪氨酸激酶是一种可以催化将三磷酸腺苷转移到蛋白质酪氨酸残基的蛋白质酶。这些激酶在生长因子传导引发细胞增殖、分化和迁移过程中扮演者重要的角色。成纤维细胞生长因子(FGF)已经被确认在许多生理过程中有重要的调节作用，例如器官生成和血管生成等等。目前已知，在FGF家族中有超过25种亚型，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族共包含四个亚型(FGFR1-4)，他们都是糖蛋白，包含细胞外的类免疫球蛋白区域、跨膜的疏水区域和细胞质内的酪氨酸激酶区域。FGF的结合引发FGFR二聚，进而发生受体的自磷酸化和下游信号通路的活化。下游信号通路的某些特定组分对于细胞生长、代谢和存活有非常重要的作用。因此，FGFR信号通路对于肿瘤细胞的繁殖、迁移、浸润和血管生成有多效性的重要生理作用。目前，已有证据表明FGF信号通路与人类癌症有直接的关联。在不同种类的癌细胞中(膀胱癌、肾癌和前列腺癌等等)都被报道出有不同的FGF过表达现象。因此，FGF信号通路是一个有前景的治疗靶点。综上所述，本领域迫切需要开发新型的酪氨酸激酶抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供具有下式(I)所示结构的吲唑类化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物本专利技术的另一个目的在于提供制备上述吲唑类化合物的方法。本专利技术的再一个目的在于提供包含治疗有效量的选自上述吲唑类化合物、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物中的一种或多种的药物组合物。本专利技术的又一个目的在于提供选自上述吲唑类化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物中的一种或多种作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂，尤其是作为FGFR1-3抑制剂，在制备预防和/或治疗与FGF/FGFR信号通路异常表达相关疾病的药物中的用途。本专利技术的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物：其中：R1、R2、R3各自独立地选自下组：H、卤素；R9为取代或未取代的5-7元杂芳基；R8、R10各自独立地选自下组：H、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基；R4、R5、R6、R7各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的3-8元杂环烷基氨基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C1-C8亚烷基-羟基、取代或未取代的3-8元杂环基、取代或未取代的3-8元杂环基-氧基、取代或未取代的C1-C8烷基-3-8元杂环基、取代或未取代的C1-C8烷基氨基甲酰基、取代或未取代的3-8元杂环基-C1-C8烷基氨基甲酰基、取代或未取代的C1-C8烷氧基-烷基-氧基，或其中，Ra、Rb各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、含1-3个选自N、S、O的杂原子的取代或未取代的5-7元杂环、取代或未取代的C2-C8烷基-O-烷基、取代或未取代的C2-C8胺基-烷基-羰基、取代或未取代的C2-C8胺基-烷基、取代或未取代的羟基-C1-C8烷基、或Ra、Rb与相连的氮原子共同构成含1-3个选自N、S、O的杂原子的取代或未取代的5-7元杂环；M选自下组：CH2、CH、NH、N、O、S；W选自O、NH；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8亚烷基-羟基、-Boc、含1-3个选自N、S、O的杂原子的取代或未取代的5-7元杂环；虚线代表单键或双键，且两条虚线不同时为单键或双键。在另一优选例中，两条虚线中至少有一条为双键。在另一优选例中，当R6为M、W均为NH，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8均为H时，R9不为选自下组的基团：当R6为M、W均为NH、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8均为H时，R9不为选自下组的基团：当R6为H，M、W均为NH、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8均为H时，R9不为选自下组的基团：在另一优选例中，R9选自取代或未取代的五元及六元杂芳基，优选地，所述的R9选自未取代的或被1-4个取代基取代的选自下组的基团：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噁唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基；其中，所述的取代基选自下组：F、Cl、Br、甲基、甲氧基、氨基；R4、R5、R6、R7分别独立的选自H、卤素、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C1-C8羟基-烷基、取代或未取代的3-8元杂环基、取代或未取代的3-8元杂环基-氧基、取代或未取代的C1-C8烷基-羟基-烷基-羟基、取代或未取代的C1-C8烷基-3-8元杂环基、取代或未取代的C1-C8烷基氨基甲酰基、取代或未取代的3-8元杂环基-C1-C8烷基氨基甲酰基，或其中，Ra、Rb各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、含1-3个选自N、S、O的杂原子的取代或未取代的5-7元杂环、取代或未取代的C2-C8烷基-O-烷基、取代或未取代的C2-C8胺基-烷基-羰基、取代或未取代的C2-C8胺基-烷基、取代或未取代的羟基-C1-C8烷基、或Ra、Rb与相连的氮原子共同构成含1-3个选自N、S、O的杂原子的取代或未取代的5-7元杂环。在另一优选例中，R9为以下结构：其中：R9a、R9b、R9c、R9d、R9e各自独立地选自H、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基，并优选自H、F、Cl、Br、甲基和甲氧基；U、V、X、Y、Z各自独立地选自C、N，且其中至少一个为N；和/或R8、R10各自独立地选自H、F、Cl、Br、甲基和甲氧基。在另一优选例中，所述化合物具有式(III)或(IV)所示的结构：其中：R9a、R9b、R9c、R9d、R9e选自下组：H、卤素、甲基、乙基、异丙基甲氧基；R4、R5、R6、R7各自独立地选自下组：H、卤素、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氨基、乙氨基、异丙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、(1-甲基哌啶)-甲基-氨基、哌啶基、1-甲基哌啶基、1-乙基哌啶基、1-异丙基哌啶基、1-Boc哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、1-甲基哌嗪基、1-乙基哌嗪基、1-异丙基哌嗪基、1-羟基乙基哌嗪基、1-甲氧基乙基哌嗪基、1-甲氨基乙基哌嗪基、1-Boc-哌嗪基、2,6-二甲基哌嗪基、高哌嗪基、1-甲基高哌嗪基、1-乙基高哌嗪基、1-异丙基高哌嗪基、吗啉基、C1～C3二甲基氨基烷基氨基、C1～C3二乙基氨基烷基氨基、C1～C3二异丙基氨基烷基氨基、C1～C3吡咯烷烷基氨基、C1～C3哌啶烷基氨基、C1～C3羟基烷基、C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下式(I)所示的化合物：其中：R1、R2、R3各自独立地选自下组：H、卤素；R9为取代或未取代的5‑7元杂芳基；R8、R10各自独立地选自下组：H、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基；R4、R5、R6、R7各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的3‑8元杂环烷基氨基、取代或未取代的C1‑C8烷基、取代或未取代的C1‑C8烷氧基、取代或未取代的C1‑C8亚烷基‑羟基、取代或未取代的3‑8元杂环基、取代或未取代的3‑8元杂环基‑氧基、取代或未取代的C1‑C8烷基‑3‑8元杂环基、取代或未取代的C1‑C8烷基氨基甲酰基、取代或未取代的3‑8元杂环基‑C1‑C8烷基氨基甲酰基、取代或未取代的C1‑C8烷氧基‑烷基‑氧基，或其中，Ra、Rb各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1‑C8烷基、含1‑3个选自N、S、O的杂原子的取代或未取代的5‑7元杂环、取代或未取代的C2‑C8烷基‑O‑烷基、取代或未取代的C2‑C8胺基‑烷基‑羰基、取代或未取代的C2‑C8胺基‑烷基、取代或未取代的羟基‑C1‑C8烷基、或Ra、Rb与相连的氮原子共同构成含1‑3个选自N、S、O的杂原子的取代或未取代的5‑7元杂环；M选自下组：CH2、CH、NH、N、O、S；W选自O、NH；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1‑C8烷基、C1‑C8烷氧基、C1‑C8亚烷基‑羟基、‑Boc、含1‑3个选自N、S、O的杂原子的取代或未取代的5‑7元杂环；虚线代表单键或双键，且两条虚线不同时为单键或双键。...

【技术特征摘要】
1.一种如下式(I)所示的化合物：其中：R1、R2、R3各自独立地选自下组：H、卤素；R9为取代或未取代的5-7元杂芳基；R8、R10各自独立地选自下组：H、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基；R4、R5、R6、R7各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的3-8元杂环烷基氨基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C1-C8亚烷基-羟基、取代或未取代的3-8元杂环基、取代或未取代的3-8元杂环基-氧基、取代或未取代的C1-C8烷基-3-8元杂环基、取代或未取代的C1-C8烷基氨基甲酰基、取代或未取代的3-8元杂环基-C1-C8烷基氨基甲酰基、取代或未取代的C1-C8烷氧基-烷基-氧基，或其中，Ra、Rb各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、含1-3个选自N、S、O的杂原子的取代或未取代的5-7元杂环、取代或未取代的C2-C8烷基-O-烷基、取代或未取代的C2-C8胺基-烷基-羰基、取代或未取代的C2-C8胺基-烷基、取代或未取代的羟基-C1-C8烷基、或Ra、Rb与相连的氮原子共同构成含1-3个选自N、S、O的杂原子的取代或未取代的5-7元杂环；M选自下组：CH2、CH、NH、N、O、S；W选自O、NH；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8亚烷基-羟基、-Boc、含1-3个选自N、S、O的杂原子的取代或未取代的5-7元杂环；虚线代表单键或双键，且两条虚线不同时为单键或双键。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R9选自取代或未取代的五元及六元杂芳基，优选地，所述的R9选自未取代的或被1-4个取代基取代的选自下组的基团：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噁唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基；其中，所述的取代基选自下组：F、Cl、Br、甲基、甲氧基、氨基；R4、R5、R6、R7分别独立的选自H、卤素、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C1-C8羟基-烷基、取代或未取代的3-8元杂环基、取代或未取代的3-8元杂环基-氧基、取代或未取代的C1-C8烷基-羟基-烷基-羟基、取代或未取代的C1-C8烷基-3-8元杂环基、取代或未取代的C1-C8烷基氨基甲酰基、取代或
\t未取代的3-8元杂环基-C1-C8烷基氨基甲酰基，或其中，Ra、Rb各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、含1-3个选自N、S、O的杂原子的取代或未取代的5-7元杂环、取代或未取代的C2-C8烷基-O-烷基、取代或未取代的C2-C8胺基-烷基-羰基、取代或未取代的C2-C8胺基-烷基、取代或未取代的羟基-C1-C8烷基、或Ra、Rb与相连的氮原子共同构成含1-3个选自N、S、O的杂原子的取代或未取代的5-7元杂环。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R9为以下结构：其中：R9a、R9b、R9c、R9d、R9e各自独立地选自H、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：段文虎，耿美玉，严伟，丁健，艾菁，赵彬，范珺，彭霞，陈奕，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31