一种二酮衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种二酮衍生物及其制备方法与应用，属于生物医药技术领域。本发明专利技术所述的衍生物包括通式I化合物以及药学上适用的盐；其中：X为C或N；Y为C或N；R1为氢、氯、溴或噻吩中的一种；R2为氢、异丙基或甲氧基中的一种。所述的二酮衍生物类大部分化合物既对tau蛋白聚合具有抑制作用,又对微管蛋白起稳定作用，可有效用于治疗阿茨海默症。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种二酮衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)是一种退行性脑神经系统疾病，属于最常见的老年痴呆症的一种。它的临床表现分为社交能力障碍、记忆力逐渐减退、认知功能(时间空间定向能力)减弱、思考理解行为衰退、视空间功能以及日常自理能力丧失、性格淡漠孤僻等等一些症状，晚期患者可危及生命。流行病学研究结果表明，老年痴呆已成为发达国家仅次于癌症、中风、心脏病之后引起老年人死亡的第4位死因。随着患者数量的急剧增长，给家庭和社会造成了沉重的负担。由于AD发病隐蔽性强，病程缓慢，逐渐发展且不可逆，等根据临床症状可以做出诊断时，往往患者基本己处于中晚期，发病后15-25年由于多种并发症而导致死亡。现有的治疗方案只能起到缓解症状，对于疾病均不能取得明显的治疗疗效和改善作用。AD是一种发病因素比较多样的疾病，主要是由于遗传基因、衰老和外界环境因素共同的作用后所诱发的。它的病理表现如下：(1)Tau蛋白过度的磷酸化在细胞内聚集形成神经纤维缠结(NFT)，(2)β-淀粉样肽段(Aβ)，细胞外的自聚形成的具有细胞毒性的Aβ低聚物(soluble oligomers)和原纤维(fibrils)，(3)胆碱能神经的损伤而导致的胆碱能传导障碍，(4)神经突触的缺失，(5)神经炎症和细胞内金属离子浓度过高，(6)氧化应激和线粒体功能的紊乱等等。过去十几年里，抗AD药物的研究大都集中在A级联假说相关的策略上，但最近，以Aβ为靶点的部分药物在三期临床试验中却以失败告终，因而“神经元纤维缠结”在AD病中的作用被人们广泛认可。tau蛋白作为阿尔茨海默氏病靶点药物的研究,近年来受到越来越多的关注。Tau蛋白是一种分布在中枢神经系统内的低分子量含磷糖蛋白。在神经元中,Tau蛋白是高度可溶且丰富存在，它对于微管蛋白的稳定起着至关重要的作用，尤其是在突触中。Tau蛋白的过度磷酸化将会导致不溶性成对螺旋丝的形成，从而进一步会构成神经元纤维的缠结。AD患者脑内Tau蛋白磷酸化水平为正常人的3～4倍，一般认为过度磷酸化的Tau蛋白会部分或完全丧失其活性,它的细胞毒性作用是由于自身诱导凋亡所产生的，并在Aβ参与的神经细胞凋亡中起主要作用。微管蛋白与Tau蛋白的结合能力是通过丝、苏氨酸介导的磷酸化途径来调控的，是调节Tau蛋白与微管亲和力的最重要的机制。Tau蛋白异常过度磷酸化是AD等神经系统病变脑神经元降解的重要初始步骤，磷酸化后的Tau蛋白与微管蛋白的结合能力明显下降，丧失了促进微管组装的功能。使微管蛋白游离出来，影响微管的功能和结构，引起神经元功能紊乱和退行性变,最终会导致神经功能障碍和神经元死亡。以tau蛋白为靶点治疗阿尔茨海默氏病的研究目前尚处在初级阶段，绝大多数药物小分子还处在理论设计阶段，只有一小部分进入二期临床试验，例如甲基蓝(MTC)，这一吩噻嗪类化合物能够阻止tau-tau之间的相互作用，它不仅能够部分地分解孤立的双螺旋纤维丝(PHFs)，还能影响tau蛋白的聚合过程。目前这类药物的研究已进入二期临床阶段。另外，研究表明，外来的微管稳定剂能够补偿Tau蛋白功能的缺失，调节微管的动态稳定性，使其恢复正常的介导轴突运输的功能，因而保护神经细胞。因此，微管蛋白稳定剂为治疗AD症和相关Tau蛋白病变提供了另一条新的途径。目前这类药物对AD的治疗作用已经在动物实验上得到了证实。
技术实现思路
根据上述AD病理机制，本专利技术的首要目的在于提供一种二酮衍生物。所述的二酮衍生物包括含异吲哚-1,3-二酮衍生物,含吡咯并吡啶-5,7-二酮衍生物,吡咯并吡嗪-5,7-二酮衍生物，所述的二酮衍生物为能作用tau蛋白和微管蛋白双靶点的小分子，既对tau蛋白聚合具有抑制作用又对微管蛋白起稳定作用,用于治疗阿尔茨海默氏病。本专利技术的另一目的在于提供上述二酮衍生物的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供上述二酮衍生物的应用。应用于制备治疗阿茨海默症的药物。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一种二酮衍生物，所述衍生物的结构式如下式Ⅰ示：其中：X为C或N；Y为C或N；R1为氢、氯、溴或噻吩中的一种；R2为氢、异丙基或甲氧基中的一种；上述如式Ⅰ所示的二酮衍生物的制备方法，包括如下步骤：在碱性三乙胺和羧基活化试剂，(2-氧代-恶唑-3-基)膦酸二苯酯(DPPOx)条件下，酸酐化合物与苯胺衍生物反应生成如式Ⅰ的二酮衍生物，所用溶剂为乙腈或水，其中R1，R2与权利要求1中相同。所述的酸酐化合物为的合成方法为：从3-溴喹啉出发，经高锰酸钾氧化开环再缩合得到酸酐3。上述的二酮衍生物还包括由式Ⅰ所示的衍生物在醇溶液中与盐酸、醋酸、三氟乙酸制备获得的相应盐酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐。上述的二酮衍生物的应用，应用于制备治疗阿茨海默症的药物。上述的式Ⅰ二酮衍生物的制备方法，具体由反应式I或反应式II所述的方法制备得到：(1)化合物1的制备：如反应式I所示,首先从商品化的5-溴异苯并呋喃-1,3-二酮化合物，呋喃并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮或呋喃并[3,4-b]吡嗪-5,7-二酮出发，在碱性三乙胺和羧基活化试剂(2-氧代-恶唑-3-基)膦酸二苯酯(DPPOx)条件下，酸酐首先开环，羧基活化试剂中的磷负电子进攻开环后羧酸的羰基碳形成中间体，苯胺上的氨基进攻另外一个羰基上的碳，之后进行关环，得到我们所要的化合物；该反应使用乙腈作反应溶剂，回流2.5小时，经过层析柱层析纯化后即可得到一系列的化合物1，化合物1即为式1化合物；随后,化合物1于噻吩-2-基硼酸发生铃木偶联反应,得到化合物2，化合物2即为式2化合物。(2)化合物5的制备：如反应式II所示，首先从商品化的3-溴喹啉出发，加入高锰酸钾将其氧化开环形成5-溴吡啶-2,3-二羧酸3；二羧酸化合物3再由苯磺酸条件下进行缩合得到酸酐4，之后采用步骤(1)在羧基活化试剂条件下的反应方法，或者将化合物3溶于冰乙酸中，加入苯胺衍生物直接回流反应12～24小时，所得产物经柱层析分离，得到化合物5，化合物5即为式5化合物。本专利技术相对于现有技术具有如下的优点及效果：本专利技术的二酮衍生物不仅tau蛋白自聚集具有较好的抑制活性，而且对对微管蛋白聚合具有很强的稳定作用。因而,通过前者的作用，能阻止神经元纤维缠结的形成，以防止微管蛋白解聚，再通过后者的作用，进一步调节微管的动态稳定性，使其恢复正常的介导轴突运输的功能，因而保护神经细胞而达到治疗阿茨海默症的目的。附图说明图1为表1中第一部分化合物增加微管蛋白聚合率的结果图；图2为表1中第二部分化合物增加微管蛋白聚合率的结果图。具体实施方式下面结合实施例及附图对本专利技术作进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不限于此。实施例1合成5-溴-2-(2,6-二异丙基-苯基)-异吲哚-1,3-二酮1a称取4-溴邻苯二甲酸酐(0.67mmol,1eq)和化合物2,6-二异丙基苯胺(0.80mmol,1.2eq)于25mL圆底瓶中，将其溶解在乙腈中(3mL)后，加入参照文献(Tetrahedron,1982,39(20):3253)制备的DPPOx(1.34mmol,2eq)，Et3N(0.18mL,1.29mmol,1.9eq)，反应在回流的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种二酮衍生物，其特征在于：所述衍生物的结构式如下式Ⅰ示：其中：X为C或N；Y为C或N；R1为氢、氯、溴或噻吩中的一种；R2为氢、异丙基或甲氧基中的一种。

【技术特征摘要】
1.一种二酮衍生物，其特征在于：所述衍生物的结构式如下式Ⅰ示：其中：X为C或N；Y为C或N；R1为氢、氯、溴或噻吩中的一种；R2为氢、异丙基或甲氧基中的一种。2.根据权利要求1所述的二酮衍生物，其特征在于：所述的二酮衍生物还包括由权利要求1所述的二酮衍生物在醇溶液中与盐酸、醋酸、三氟乙酸制备获得的相应盐酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐。3.权利要求1所述的二酮衍生物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：在碱性...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈惠雄，帕斯卡·道，叶飞飞，黄广华，
申请(专利权)人：广东工业大学，
类型：发明
国别省市：广东;44