一种低氧激活AGT蛋白抑制剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种如通式(I)所示的具有低氧激活特性的AGT蛋白抑制剂及其制备方法与应用：R1＝R2＝H，或R1＝H，R2＝CH3，或R1＝R2＝CH3；R3＝H，NO2，NH2，OCH3，CH2OH或CO2CH3。该化合物具有良好的低氧激活特性和肿瘤细胞靶向性，能够在低氧环境下靶向性地抑制实体瘤中AGT的活性，提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性；本发明专利技术化合物与ACNU联合用药对多种实体瘤细胞系均有明显的抑制作用；与烷化剂类抗癌药物联合使用时，可明显提高肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性，可用于恶性肿瘤的靶向联合化疗。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制药领域，具体涉及一种新型的靶向性AGT蛋白抑制剂、其制备方法和应用。
技术介绍
哺乳动物细胞中含有多种具有烷化损伤修复作用的酶，其中O6-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶(AGT)是重要的DNA修复蛋白之一。AGT蛋白可将DNA鸟嘌呤O6位上的甲基、氯乙基、苄基和苄基等共价转移到自身活性中心的第145位半胱氨酸残基上，从而修复DNA的烷化损伤。例如，AGT酶可修复氯乙基亚硝基脲类化疗药物导致的DNA烷化产物O6-氯乙基鸟嘌呤和N1,O6-桥亚乙基鸟嘌呤，从而阻断了这两种烷化产物进一步与胞嘧啶反应形成dG-dC股间交联，最终导致肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。为了阻断AGT对肿瘤细胞DNA烷化损伤的修复作用以降低肿瘤细胞对化疗药物的耐药性，设计开发有效的AGT抑制剂并将其与烷化剂类抗癌药物联合应用于肿瘤化疗，已成为增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性、提高化疗效果的重要途径。目前，已经进入临床试验阶段的AGT抑制剂主要包括O6-苄基鸟嘌呤和Lomeguatrib(PaTrin-2)，这两种化合物可以消耗肿瘤细胞中的AGT酶，从而降低AGT的活性。例如，O6-苄基鸟嘌呤能有效降低人本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种低氧激活AGT蛋白抑制剂，所述AGT蛋白抑制剂具有如通式(I)结构所示的化合物：其中，R1＝R2＝H，或R1＝H，R2＝CH3，或R1＝R2＝CH3；R3＝H，NO2，NH2，OCH3，CH2OH或CO2CH3。

【技术特征摘要】
1.一种低氧激活AGT蛋白抑制剂，所述AGT蛋白抑制剂具有如通式(I)结构所示的化合物：其中，R1＝R2＝H，或R1＝H，R2＝CH3，或R1＝R2＝CH3；R3＝H，NO2，NH2，OCH3，CH2OH或CO2CH3。2.如权利要求1所述的AGT蛋白抑制剂，其特征在于，所述AGT蛋白抑制剂为：3.权利要求1或2所述的低氧激活AGT蛋白抑制剂的制备方法，其特征在于，所述方法的反应历程为：包括如下反应步骤：(1)将4-噻吩基甲醇溶于N,N-二甲基甲酰胺中，向反应液中依次加入氢化钠和化合物a，搅拌反应，待反应结束后，加入乙酸乙酯和水按照体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经饱和氯化铵溶液洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，重结晶得到化合物b；(2)化合物b中加入含有乙醇钠的乙醇溶液使其溶解，搅拌反应10-45min后，真空抽干溶剂，将得到的固体溶于有机溶剂中，向溶液中加入特戊酸氯甲酯，搅拌，反应结束后，加入乙酸乙酯和水按照体积为1:1组成的混合液进行萃取，有机相经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到粗产物经硅胶柱层析法分离纯化，得到化合物c；(3)将步骤(2)所得的化合物c溶于二氯甲烷中，加入三光气，在惰性气体保护下搅拌反应，所得产物化合物d与反应，减压蒸馏，得到粗产物经硅胶柱层析法分离纯化，得化合物e；(4)将步骤(3)所得的化合物e溶于含有氨水的甲醇溶液中，搅拌反应，薄层色谱监测反应进程，反应结束后，过滤收集固体，得到低氧激活AGT蛋白抑制剂即化合物f。4.权利要求3所述的制备方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵丽娇，赖新鑫，孙国辉，任婷，宋秀庆，钟儒刚，
申请(专利权)人：北京工业大学，
类型：发明
国别省市：北京;11