【技术实现步骤摘要】
本申请披露的了稠合的四环或五环化合物,该化合物可以抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs)的活性,本专利技术还公开了包含至少一种所述化合物的药物组合物以及其在治疗某些疾病中的用途。
技术介绍
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs),以前公认是聚(ADP-核糖)合酶或者聚(ADP-核糖)转移酶,其是含有PARP催化区域的蛋白质家族(BMC Genomics,2005Oct.4;6:139.)。迄今为止发现了PARP家族中的大约17个成员,包括PARP-1、PARP-2、PARP-3、PARP-4(Vault-PARP)、PARP-5a(端锚聚合酶-1(Tankyrase-1))、PARP5b(端锚聚合酶-2)、PARP-6、PARP-7(tiPARP)、PARP-8、PARP-9(BAL1)、PARP-10、PARP-11、PARP-12、PARP-13(ZAP)、PARP-14(CoaSt6)、PARP-15和PARP-16。PARP的催化活性是可以将ADP-核糖部分从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)转移至很多靶蛋白质的谷氨酸残基上,从而形成ADP-核糖聚合物的长链。然而,有报道称,一些PARP家族只能催化靶蛋白的单ADP-核糖基化,而其他PARP家族的活性还未见报道(Mol.Cell.2008Oct.10;32(1):57-69.)。有报道称,很多的PARP酶在很多方面有重要的功能性作用,例如,DNA修复、转录调控、有丝分裂进程、基因组的完整性、端粒稳定性、细胞死亡和Wnt信号传导通路。PARP-1可能是数量最大且研究最多的家族成员,且PARP-2可 ...
【技术保护点】
至少一种化合物,其选自式(I)化合物及其药用盐:其中:Y在每次出现时独立地选自‑CR1R2‑、‑R3C=CR4‑、‑NR5‑、‑O‑和‑S‑;p是2至12之间的整数;Z在每次出现时独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、‑CN、‑NO2、‑OR6、‑NR6R7、‑NR6COR7、‑NR6NR7COR8、‑NR6SO2R7、‑CONR6R7、‑COOR6和‑SO2R6,其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代;n是0至3之间的整数;R1和R2,可以相同或不同,且各自选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、‑NR6R7、‑OR6、‑COR6、‑CO2R6、‑CONR6R7、‑NR6CONR7R8、‑NR6CO2R7、‑NR6SO2R7和‑SO2R6,其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代;当(Y)p包含‑CR1R2‑CR1R2‑时,两个碳原子中每个碳原子上的R1或R2任选地与它们所连接的两个碳原子一起形成3至8元环,所述环任选地被至少一个取代基R9取代 ...
【技术特征摘要】
1.至少一种化合物,其选自式(I)化合物及其药用盐:其中:Y在每次出现时独立地选自-CR1R2-、-R3C=CR4-、-NR5-、-O-和-S-;p是2至12之间的整数;Z在每次出现时独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6NR7COR8、-NR6SO2R7、-CONR6R7、-COOR6和-SO2R6,其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代;n是0至3之间的整数;R1和R2,可以相同或不同,且各自选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-NR6R7、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R7、-NR6SO2R7和-SO2R6,其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代;当(Y)p包含-CR1R2-CR1R2-时,两个碳原子中每个碳原子上的R1或R2任选地与它们所连接的两个碳原子一起形成3至8元环,所述环任选地被至少一个取代基R9取代,其中所述环是饱和的或部分不饱和的,且具有0、1或2个独立选自-NR10-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-的杂原子;R3和R4,可以相同或不同,且各自选自氢和烷基,或者R3和R4与它们连接的碳原子一起形成5、6、7或8元环,所述环任选地被至少一个取代基R9取代,其中所述环是部分不饱和的或完全不饱和的,且可以含0、1或2个独立选自-NR10-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-的杂原子;R5在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-SO2NR6R7和-SO2R6,其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代;R6、R7和R8,可以相同或不同,且各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基,其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代;R9在每次出现时独立地选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、-CN、-OR'、-NR'R”、-COR'、-CO2R'、-CONR'R”、-C(=NR')NR”R”'、-NR'COR”、-NR'CONR'R”、-NR'CO2R”、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-NR'SO2NR”R”'和NR'SO2R”,其中R'、R”和R”'独立地选自氢、卤代烷基、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基;R10选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。2.权利要求1所述的至少一种化合物,选自式(II)所示的化合物及其药用盐,其中:p是2至12之间的整数;Z在每次出现时独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6NR7COR8、-NR6SO2R7、-CONR6R7、-COOR6和-SO2R6,其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代;n是0至3之间的整数;R1和R2,可以相同或不同,且各自选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-NR6R7、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R7、-NR6SO2R7和-SO2R6,其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代;以及相邻的两个碳原子中每个碳原子上的R1或R2任选地与它们所连接的相邻的两个碳原子一起形成3至8元环,所述环任选地被至少一个取代基R9取代,其中所述环是饱和的或部分不饱和的,且具有0、1或2个独立选自-NR10-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-的杂原子;R6、R7和R8,可以相同或不同,且各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基,其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代;R9在每次出现时独立地选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、-CN、-OR'、-NR'R”、-COR'、-CO2R'、-CONR'R”、-C(=NR')NR”R”'、-NR'COR”、-NR'CONR'R”、-NR'CO2R”、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-NR'SO2NR”R”'和NR'SO2R”,其中R'、R”和R”'独立地选自氢、卤代烷基、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基;R10选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。3.权利要求1所述的至少一种化合物,选自式(II-1)化合物及其药用盐,其中:p是2至12之间的整数;Z选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6NR7COR8、-NR6SO2R7、-CONR6R7、-COOR6和-SO2R6,其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代;R1和R2,可以相同或不同,且各自选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-NR6R7、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R7、-NR6SO2R7和-SO2R6,其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代;以及相邻的两个碳原子中每个碳原子上的R1或R2任选地与它们所连接的相邻的两个碳原子一起形成3至8元环,所述环任选地被至少一个取代基R9取代,其中所述环是饱和的或部分不饱和的,且具有0、1或2个独立选自-NR10-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-的杂原子;R6、R7和R8,可以相同或不同,且各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基,其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代;R9在每次出现时独立地选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、-CN、-OR'、-NR'R”、-COR'、-CO2R'、-CONR'R”、-C(=NR')NR”R”'、-NR'COR”、-NR'CONR'R”、-NR'CO2R”、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-NR'SO2NR”R”'和NR'SO2R”,其中R'、R”和R”'独立地选自氢、卤代烷基、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基;R10选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。4.权利要求1所述的至少一种化合物,选自式(II-2)化合物及其药用盐,其中:p是2至12,例如2至5,进一步例如2至4之间的整数,更进一步例如2至3的整数;Z选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基...
【专利技术属性】
技术研发人员:周昌友,任博,王鹤翔,
申请(专利权)人:百济神州有限公司,
类型:发明
国别省市:开曼群岛;KY
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