三环化合物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及三环化合物及其在药物中的应用，具体地，本发明专利技术公开了一类新型的与FXR结合并用作调节FXR活性的三环化合物或新型的与FXR结合并用作调节FXR活性的三环化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，并作为用于治疗FXR介导的疾病和/或病症的药物中的用途。本发明专利技术进一步公开了含有本发明专利技术化合物的药物组合物和使用本发明专利技术化合物或其药物组合物治疗FXR介导的疾病和/或病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及与FXR结合并用作FXR调节剂的三环化合物及其药物组合物，以及所述化合物和组合物在制备用于治疗FXR介导的疾病和/或病症的药物中的用途。专利技术背景法尼醇X受体(FXR)是核激素受体超家族中的一员，主要在肝脏、肾脏和肠中表达(Seol等Mol.Endocrinol(1995),9:72-85；Forman等Cell(1995),81:687-693)。它以与维甲酸X受体(RXR)的异源二聚体的形式发挥作用，与靶基因启动子中的应答元件结合来调节基因转录。FXR-RXR异源二聚体以最高亲合力与反向重复-1(IR-1)应答元件结合，其中结合共有受体(consensus receptor)的六聚物被一个核苷酸分开。FXR是相关过程的一部分，FXR被胆汁酸(胆固醇代谢的终产物)激活(Makishima等Science(1999),284:1362-1365；Parks等Science(1999),284:1365-1368；Wang等,MoI.Cell.(1999),3:543-553)，所述的胆汁酸用于抑制胆固醇的分解代谢。(Urizar等,(2000)J.Biol.Chem.275:39313-393170)。FXR是胆固醇动态平衡、甘油三酯合成以及脂肪生成的关键调节子(Crawley,Expert Opinion Ther.Patents(2010),20:1047-1057)。除了治疗血脂异常、肥胖、维生素D-相关疾病、肠道疾病、药物导致的副作用以及肝炎外(Crawley,Expert OpinionTher.Patents(2010),20:1047-1057)，FXR相关的适应症还包括肝胆疾病、慢性肝炎、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁淤积、肝纤维化、肝硬化、乙型肝炎、代谢性疾病、脂代谢疾病、碳水化合物代谢疾病、心血管代谢疾病、动脉粥样硬化、II型糖尿病和糖尿病并发症(Frank G.Schaap等，Journal of Medicinal Chemistry,(2005),48:5383-5402)。充当FXR调节剂的小分子化合物已经在下列出版物中公开：WO2000/037077，WO2003/015771，WO2004/048349，WO2007/076260，WO2007/092751，WO2007/140174，WO2007/140183，WO2008/051942，WO2008/157270，WO2009/005998，WO2009/012125，WO2009/149795，WO2008/025539，WO2008/025540，WO2012/087520，WO2012/087521，WO2012/087519，WO2013/007387和WO2015/036442。R.C.Buijsman等综述了更多的小分子FXR调节剂(R.C.Buijsman等,Curr.Med.Chem.2005,12,1017-1075)。专利技术概述虽然FXR调节剂的开发已经有了一定的进展，但是提高的空间仍非常巨大。本专利技术的目的是提供一类新的作为FXR调节剂的新型三环化合物，它们具有优于已知FXR调节剂的生物活性和药代动力学特性。本专利技术提供一种化合物，或其药物组合物，其与FXR(或NR1H4受体)结合并充当FXR(或NR1H4受体)的调节剂。本专利技术进一步涉及所述化合物或其用于制备药剂的用途，该药剂通过所述化合物结合FXR核受体来治疗疾病和/或病症。本专利技术又进一步描述了所述化合物的合成方法。本专利技术的化合物显示出改善的生物活性及药代动力学的优势。具体地说：一方面，本专利技术涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：X为N、CH或D环为五元杂芳环或五元杂环；L为键、-(CR3R4)f-、-(CR3R4)f-O-、-(CR3R4)f-NH-或-(CR3R4)f-S(＝O)t-；R为稠合三环基或稠合杂三环基，其中R任选地被1、2、3、4或5个相同或不同的R8所取代；各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、烯基、炔基、烷氨基、烷氧基、芳基或杂芳基；R2为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、羟基烷基、杂环基、烷氨基或烷氧基；各R3和R4独立地为氢、氘、C1-4烷基、F、Cl、Br、I或C1-4卤代烷基；各R8独立为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、硝基、氨基、氨基烷基、烷氨基、烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基氧基、烯基、炔基、芳基、卤素取代的芳基、芳基烷基、氧代(＝O)、-L1-C(＝O)OR15、-L1-S(＝O)tR16、-O-L2-C(＝O)OR15、-O-L2-S(＝O)tR16、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)N(R17)S(＝O)2R16、-C(＝NR17)NR17R18、-C(＝O)N(R17)-L3-S(＝O)2OR15、-C(＝O)N(R17)C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R17)-L3-C(＝O)OR15、氰基、杂环基或杂芳基，或连接在同一个碳原子上的两个R8和与之相连的碳原子一起独立任选地形成环烷基或杂环基，或相邻的两个环原子上的两个R8与环原子一起独立任选地形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中各R8独立任选地被一个或多个R19所取代；各R15独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基或芳基；各R16独立地为氢、氘、羟基、氨基、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或-NR17R18；各R17和R18独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基或芳基，或R17、R18和与之相连的氮原子一起独立任选地形成杂环基或杂芳基；各L1独立地为键、-C(＝O)-、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；各L2独立地为C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；各L3独立地为键或C1-4亚烷基；n为0、1、2、3或4；各f独立地为0、1或2；各t独立地为0、1或2；其中，R1、R2、R3、R4、R8、R15、R16、R17、R18、L1、L2和L3中所述的各羟基、氨基、烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、烷氨基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基氧基、卤代烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素取代的芳基、芳基烷基、C1-4卤代烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基和C1-4亚烷基，独立任选地被R9单取代或相同或不同的多取代；各R9和R19独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(＝O)、羟基、烷基、烷氨基、氨基、芳基、杂环基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基或卤代烷基。一些实施例中，L为键、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-S-或-CH2-S(＝O)2-。一些实本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：X为N、CH或D环为五元杂芳环或五元杂环；L为键、‑(CR3R4)f‑、‑(CR3R4)f‑O‑、‑(CR3R4)f‑NH‑或‑(CR3R4)f‑S(＝O)t‑；R为稠合三环基或稠合杂三环基，其中R任选地被1、2、3、4或5个相同或不同的R8所取代；各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、烯基、炔基、烷氨基、烷氧基、芳基或杂芳基；R2为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、羟基烷基、杂环基、烷氨基或烷氧基；各R3和R4独立地为氢、氘、C1‑4烷基、F、Cl、Br、I或C1‑4卤代烷基；各R8独立为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、硝基、氨基、氨基烷基、烷氨基、烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基氧基、烯基、炔基、芳基、卤素取代的芳基、芳基烷基、氧代(＝O)、‑L1‑C(＝O)OR15、‑L1‑S(＝O)tR16、‑O‑L2‑C(＝O)OR15、‑O‑L2‑S(＝O)tR16、‑C(＝O)NR17R18、‑C(＝O)N(R17)S(＝O)2R16、‑C(＝NR17)NR17R18、‑C(＝O)N(R17)‑L3‑S(＝O)2OR15、‑C(＝O)N(R17)C(＝O)OR15、‑C(＝O)N(R17)‑L3‑C(＝O)OR15、氰基、杂环基或杂芳基，或连接在同一个碳原子上的两个R8和与之相连的碳原子一起独立任选地形成环烷基或杂环基，或相邻的两个环原子上的两个R8与环原子一起独立任选地形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中各R8独立任选地被一个或多个R19所取代；各R15独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基或芳基；各R16独立地为氢、氘、羟基、氨基、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或‑NR17R18；各R17和R18独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基或芳基，或R17、R18和与之相连的氮原子一起独立任选地形成杂环基或杂芳基；各L1独立地为键、‑C(＝O)‑、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基或C2‑6亚炔基；各L2独立地为C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基或C2‑6亚炔基；各L3独立地为键或C1‑4亚烷基；n为0、1、2、3或4；各f独立地为0、1或2；各t独立地为0、1或2；其中，R1、R2、R3、R4、R8、R15、R16、R17、R18、L1、L2和L3中所述的各羟基、氨基、烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、烷氨基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基氧基、卤代烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素取代的芳基、芳基烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基和C1‑4亚烷基，独立任选地被R9单取代或相同或不同的多取代；各R9和R19独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(＝O)、羟基、烷基、烷氨基、氨基、芳基、杂环基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基或卤代烷基。...

【技术特征摘要】
2015.02.13 CN 20151008362151.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：X为N、CH或D环为五元杂芳环或五元杂环；L为键、-(CR3R4)f-、-(CR3R4)f-O-、-(CR3R4)f-NH-或-(CR3R4)f-S(＝O)t-；R为稠合三环基或稠合杂三环基，其中R任选地被1、2、3、4或5个相同或不同的R8所取代；各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、烯基、炔基、烷氨基、烷氧基、芳基或杂芳基；R2为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、羟基烷基、杂环基、烷氨基或烷氧基；各R3和R4独立地为氢、氘、C1-4烷基、F、Cl、Br、I或C1-4卤代烷基；各R8独立为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、硝基、氨基、氨基烷基、烷氨基、烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基氧基、烯基、炔基、芳基、卤素取代的芳基、芳基烷基、氧代(＝O)、-L1-C(＝O)OR15、-L1-S(＝O)tR16、-O-L2-C(＝O)OR15、-O-L2-S(＝O)tR16、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)N(R17)S(＝O)2R16、-C(＝NR17)NR17R18、-C(＝O)N(R17)-L3-S(＝O)2OR15、-C(＝O)N(R17)C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R17)-L3-C(＝O)OR15、氰基、杂环基或杂芳基，或连接在同一个碳原子上的两个R8和与之相连的碳原子一起独立任选地形成环烷基或杂环基，或相邻的两个环原子上的两个R8与环原子一起独立任选地形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中各R8独立任选地被一个或多个R19所取代；各R15独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基或芳基；各R16独立地为氢、氘、羟基、氨基、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或-NR17R18；各R17和R18独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基或芳基，或R17、R18和与之相连的氮原子一起独立任选地形成杂环基或杂芳基；各L1独立地为键、-C(＝O)-、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；各L2独立地为C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；各L3独立地为键或C1-4亚烷基；n为0、1、2、3或4；各f独立地为0、1或2；各t独立地为0、1或2；其中，R1、R2、R3、R4、R8、R15、R16、R17、R18、L1、L2和L3中所述的各羟基、氨基、烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、烷氨基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基氧基、卤代烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素取代的芳基、芳基烷基、C1-4卤代烷基、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基和C1-4亚烷基，独立任选地被R9单取代或相同或不同的多取代；各R9和R19独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(＝O)、羟基、烷基、烷氨基、氨基、芳基、杂环基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基或卤代烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，L为键、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-S-或-CH2-S(＝O)2-。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C2-9杂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；R2为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6羟基烷基、C2-9杂环基、C1-6烷氨基或C1-6烷氧基；其中，R1和R2中所述的各羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，独立任选地被R9单取代或相同或不同的多取代。4.根据权利要求1或3所述的化合物，其中，各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、C2-9杂环基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；R2为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3羟基烷基、C2-9杂环基、C1-3烷氨基或C1-3烷氧基；其中，R1和R2中所述的各羟基、氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，独立任选地被R9单取代或相同或不同的多取代。5.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R8独立为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、硝基、氨基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基、C1-4羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、卤素取代的C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、氧代(＝O)、-L1-C(＝O)OR15、-L1-S(＝O)tR16、-O-L2-C(＝O)OR15、-O-L2-S(＝O)tR16、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)N(R17)S(＝O)2R16、-C(＝NR17)NR17R18、-C(＝O)N(R17)-L3-S(＝O)2OR15、-C(＝O)N(R17)C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R17)-L3-C(＝O)OR15、氰基、C2-9杂环基或C1-9杂芳基，或连接在同一个碳原子上的两个R8和与之相连的碳原子一起独立任选地形成C3-6环烷基或C2-9杂环基，或相邻的两个环原子上的两个R8与环原子一起独立任选地形成C3-6环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基，其中各R8独立任选地被一个或多个R19所取代；各R15独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环基或C6-10芳基；各R16独立地为氢、氘、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或-NR17R18；各R17和R18独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环基或C6-10芳基，或R17、R18和与之相连的氮原子一起独立任选地形成C2-9杂环基或C1-9杂芳基；其中，R8、R15、R16、R17和R18中所述的各羟基、氨基、C1-6烷基、C1-4羟基烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素取代的C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，独立任选地被R9单取代或相同或不同的多取代；各R9和R19独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(＝O)、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、氨基、C6-10芳基、C2-9杂环基、C1-9杂芳基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中，(Ia)，式(I)所示的化合物中，式(Ia)为以下子结构式之一：7.根据权利要求1所述的化合物，其为如式(II)所示的化合物，或式(II)所示的...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晓军，杨新业，潘圣强，郭蕊，吴俊文，张英俊，郑常春，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44