本发明专利技术提供一种抑制Mdm2（鼠双微体2）蛋白和p53蛋白之间的相互作用并显示抗肿瘤活性的新化合物。本发明专利技术提供式（1）代表的二螺吡咯烷衍生物，它抑制Mdm2蛋白和p53蛋白之间的相互作用，显示抗肿瘤活性，并具有各式各样的取代基团。（式（1）中的R1、R2、R3和环A及B与说明书中定义的相同）。
【技术实现步骤摘要】
本申请是基于申请日为2012年3月9日、申请号为201280022149.9、专利技术名称为“二螺吡咯烷衍生物”的申请所提交的分案申请。[
]本专利技术涉及由于抑制鼠双微体2(Mdm2)而具有抗肿瘤活的二螺吡咯烷化合物或其盐。[
技术介绍
]p53已知是抑制细胞癌变的重要因子。p53是一种转录因子，它诱发参与细胞周期和细胞凋亡的基因响应各种应激的表达。p53被认为通过其转录调节功能抑制细胞的癌变。实际上，在大约一半的人癌症病例中观察到p53基因的缺失或突变。同时，一种E3泛素连接酶—鼠双微体2(Mdm2)的超量表达已知是在正常的p53存在下仍会癌变的细胞发生癌变的因素。Mdm2是由p53诱发其表达的蛋白。Mdm2通过以下机制对p53进行负调节：通过与p53的转录活性域结合减小p53的转录活性，介导p53的降解；将p53排出细胞核外；以及作为泛素化连接酶起对抗p53的作用。因此，人们认为，在Mdm2超量表达的细胞内促进了p53的功能失活和降解，结果造成癌变(非专利文献1)。注意到Mdm2的这些功能，已尝试使用了能抑制Mdm2对p53功能的抑制作用的物质作为候选的抗肿瘤药。已报道过以Mdm2-p53结合位点为目标的Mdm2抑制剂的实例，包括螺羟吲哚衍生物(专利文献1-15，非专利文献1-3)、吲哚衍生物(专利文献16)、吡咯烷-2-甲酰胺衍生物(专利文献17)、吡咯烷酮衍生物(专利文献18)和异二氢吲哚酮衍生物(专利文献19，非专利文献4)。[文献目录][专利文献]专利文献1：WO2006/091646专利文献2：WO2006/136606专利文献3：WO2007/104664专利文献4：WO2007/104714专利文献5：WO2008/034736专利文献6：WO2008/036168专利文献7：WO2008/055812专利文献8：WO2008/141917专利文献9：WO2008/141975专利文献10：WO2009/077357专利文献11：WO2009/080488专利文献12：WO2010/084097专利文献13：WO2010/091979专利文献14：WO2010/094622专利文献15：WO2010/121995专利文献16：WO2008/119741专利文献17：WO2010/031713专利文献18：WO2010/028862专利文献19：WO2006/024837[非专利文献]非专利文献1：J.Am.Chem.Soc.,2005,127,10130-10131.非专利文献2：J.Med.Chem.,2006,49,3432-3435非专利文献3：J.Med.Chem.,2009,52,7970-7973非专利文献4：J.Med.Chem.,2006,49,6209-6221。[专利技术概要][本专利技术要解决的问题]本专利技术提供一种新颖的Mdm2抑制化合物。另外，本专利技术还提供一种含有该Mdm2抑制化合物的抗肿瘤药。[解决问题的方法]作为广泛研究的结果，本专利技术人发现，拥有以下通式(1)代表的结构的化合物或其盐具有有效的Mdm2抑制活性，从而完成本专利技术。更具体地说，本专利技术提供：[1]通式(1)代表的化合物或其盐：其中，环A代表一个螺接的4-6元饱和烃环，它可以有选自组1的一个或多个取代基，或是代表螺接的6元饱和杂环，它可以有选自组1的一个或多个取代基；环B代表可以有选自组2的一个或多个取代基的苯环，可以有选自组2的一个或多个取代基的吡啶环，或可以有选自组2的一个或多个取代基的嘧啶环；R1代表可以有选自组3的一个或多个取代基的芳基，可以有选自组3的一个或多个取代基的杂芳基，可以有选自组3的一个或多个取代基的C3-C6环烷基，或可以有选自组3的一个或多个取代基的C3-C6环烯基；R2代表可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，或氢原子；和R3代表以下通式(2)、(3)或(4)代表的基团：其中在式(2)中，R4和R5各自独立地代表羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R4和R5与R4和R5分别结合的碳原子一起，可以形成一个4至6元饱和烃环；在式(3)中，环结构中的虚线表示该键可以是双键，R6代表可以有选自组4的一个或多个取代基的C1-C6烷基，可以有选自组5的一个或多个取代基的氨甲酰基，或代表5或6元含氮杂芳基团，它可以被一个氧代基或者一个或多个C1-C6烷基(其可以被一个氧代基或者一个羟基取代)取代，或代表羟基或-NR'R''，其中R'和R''各自独立地代表可以被1-3个卤原子、氧代基或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，或氢原子，或者R'和R''与它们结合的氮原子一起形成一个4-7元的含氮杂环基团，它可以有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基，R7代表可以被一个羟基取代的C1-C6烷基、羟基或氢原子，或者R6和R7可以合起来形成一个螺接的4-6元烃环或螺接的4-6元含氮杂环，R8不存在或代表选自羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的一个或多个取代基，和Z代表CH2、NH或氧原子；在式(4)中，R9代表可以有选自组4的一个或多个取代基的C1-C6烷基，可以有选自组5的一个或多个取代基的氨甲酰基，或代表5或6元含氮杂芳基团，它可以被一个氧基或者一个或多个C1-C6烷基(其可以被一个氧代基或者一个羟基取代)取代，或代表羟基或-NR'R''，其中R'和R''各自独立地代表可以被1-3个卤原子、氧代基或1-3个羟基取代的C1-C6烷基，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C3-C4环烷基，或氢原子，或者R'和R''与它们结合的氮原子一起形成一个4-7元的含氮杂环基团，它可以有选自C1-C6烷基和羟基的一个或多个取代基，R10代表可以被一个羟基取代的C1-C6烷基、羟基或氢原子，或者R9和R10可以合起来形成一个螺接的4-6元烃环或螺接的4-6元含氮杂环，和R11代表选自羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的一个或多个取代基；组1：卤原子，可以被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和氰基，组2：卤原子，可以被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基，可以被1-3个卤原子取代的C3-C4环烷基，乙烯基，乙炔基，氰基和C1-C6烷氧基，组本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，其为(2S,5R)‑5‑({[(3'R,4'S,5'R)‑6''‑氯‑4'‑(2‑氯‑3‑氟吡啶‑4‑基)‑4,4‑二甲基‑2''‑氧‑1'',2''‑二氢二螺[环己烷‑1,2'‑吡咯烷‑3',3''‑吲哚]‑5'‑基]羰基}氨基)四氢‑2H‑吡喃‑2‑羧酸。
【技术特征摘要】
2011.03.10 JP 2011-052687;2011.10.13 US 61/5468051.一种化合物，其为(2S,5...
【专利技术属性】
技术研发人员：杉本雄一，鱼户浩一，宫崎理树，濑户口正树，谷口亨，吉田佳右，山口晓丈，吉田祥子，若林敬规，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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