达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属医药技术领域，主要涉及通式I所示的达比加群的酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及药物组合物作为制备凝血酶抑制剂的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体地说是涉及达比加群的酯衍生物及其制备方法和含有这些衍生物的药物组合物以及所述化合物及药物组合物作为制备凝血酶抑制剂的用途。
技术介绍
达比加群酯(Dabigatran)是德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。2008年4月，首先在德国和英国上市，商品名为Pradaxa，用于防治急性静脉血栓(VTE)。这是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。美国食品和药品监督管理局2010年10月19日批准Pradaxa胶囊(达比加群酯)为在有心律异常(心房颤动)患者中预防中风和凝血。2013年3月，中国国家食品药品监督管理局颁发进口药品注册证，被批准用于成年非瓣膜性心房颤动患者卒中和全身性栓塞的预防，这将为近千万中国心房颤动患者在预防卒中和全身性栓塞的患者提供安全、有效的新选择。达比加群酯为前药，在体内转化为有活性的达比加群，达比加群通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是用于口服的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。药物结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。但是达比加群酯的口服生物利用度较低(<6.5％)，有待进一步提高。因此需要寻r>找更适合药用的达比加群酯的化合物，以满足市场和相关疾病防治工作的需求，从而产生更大的经济效益和社会效益。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术涉及由结构通式I所示的达比加群的酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及药物组合物作为凝血酶抑制剂的用途。技术方案：本专利技术是通过以下技术方案来实现的。具有通式I结构的达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐：其中，R1代表H或C1-C3的烷基；R2代表H或C1-C6的烷基；X代表C或者N。进一步地，其中R1代表H或甲基，R2代表甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，X代表C或者N。所述的达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐，选自如下结构式所代表的化合物：其中，X、R1和R2分别定义如下：I1：X为N，R1为H，R2为甲基；I2：X为N，R1为H，R2为乙基；I3：X为N，R1为H，R2为丙基；I4：X为N，R1为H，R2为丁基；I5：X为N，R1为H，R2为戊基；I6：X为N，R1为H，R2为己基；I7：X为C，R1为H，R2为甲基；I8：X为C，R1为H，R2为乙基；I9：X为C，R1为H，R2为丙基；I10：X为C，R1为H，R2为丁基；I11：X为C，R1为H，R2为戊基；I12：X为C，R1为H，R2为己基；I13：X为N，R1为甲基，R2为甲基；I14：X为N，R1为甲基，R2为乙基；I15：X为N，R1为甲基，R2为丙基；I16：X为N，R1为甲基，R2为丁基；I17：X为N，R1为甲基，R2为戊基；I18：X为N，R1为甲基，R2为己基；I19：X为C，R1为甲基，R2为甲基；I20：X为C，R1为甲基，R2为乙基；I21：X为C，R1为甲基，R2为丙基；I22：X为C，R1为甲基，R2为丁基；I23：X为C，R1为甲基，R2为戊基；I24：X为C，R1为甲基，R2为己基。一种药物组合物，该药物组合物的活性成分包括至少一种上述达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。所述的达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐在用于制备凝血酶抑制剂药物的应用。优点及效果：本专利技术的达比加群酯衍生物还具有但不限于以下有益效果：(1)相对于达比加群酯，本专利技术所提供的部分达比加群酯衍生物具有良好的药理活性。例如，达比加群酯衍生物I1和I12的活化部分凝血活酶时间(aPTT)(sec)值分别如下：84.2±2.2sec和87.6±1.3sec；达比加群酯的活化部分凝血活酶时间(aPTT)(sec)值为75.3±2.1sec；而达比加群酯衍生物I4和I20的活化部分凝血活酶时间(aPTT)(sec)值分别如下：185.2±2.4sec和163.6±1.3sec，虽然有较长的活化部分凝血活酶时间，但对于抗凝血药物，存在出血的风险；由此可见，所设计的达比加群酯衍生物I1和I12具有更好的抗凝血活性。(2)本专利技术的达比加群酯衍生物I1和I12具有较好的生物利用度F(％)，经试验证实，达比加群酯衍生物I1和I12的生物利用度F(％)分别为28.2％和22.6％，而达比加群酯的生物利用度F(％)为5.8％，几乎高出4-5倍。因而本专利技术的达比加群酯衍生物I1和I12具有较达比加群酯更佳的生物利用度。附图说明：图1是达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐的通式。图2是合成式通式I所示的化合物衍生物的路线图。具体实施方式：由于分子中苯并咪唑基团的存在以及芳环过多，致使药物的溶解度、吸收及生物利用度明显降低。为了克服达比加群酯苯并咪唑基团存在所造成的溶解度差、生物利用度不高的不足，在不改变整个分子空间骨架结构的基础上，本专利技术采用将苯并咪唑环开环，减少整个分子的芳环数量的手段，增大化合物透膜吸收从而改善其药代，并增加其抗凝血活性；同时，创新性的将其侧链芳香性的吡啶环变成脂肪族六元环来增加整个分子柔性及脂溶性，来达到提高其分子的溶解性，并增强其口服吸收的目的。本专利技术涉及由结构通式I所示的达比加群的酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及药物组合物作为凝血酶抑制剂的用途。本专利技术提供了通式I结构所代表的达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐：其中，R1代表H或C1-C3的烷基；R2代表H或C1-C6的烷基；X代表C或者N。优选地，本专利技术提供的通式I所代表的达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1代表H或甲基，R2代表甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，X代表C或者N。更优选地，通式I所代表的达比加群的酯衍生物或其可药用盐选自如下结构式所代表的化合物：具体目标化合物的各取代基分别定义如下：I1：X为N，R1为H，R2为甲基；I2：X为N，R1为H，R2为乙基；I3：X为N，本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式I结构的达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐：其中，R1代表H或C1‑C3的烷基；R2代表H或C1‑C6的烷基；X代表C或者N。

【技术特征摘要】
1.具有通式I结构的达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，R1代表H或C1-C3的烷基；R2代表H或C1-C6的烷基；X代表C或者N。
2.根据权利要求1所述达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：其中
R1代表H或甲基，R2代表甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，X代表C或者N。
3.根据权利要求1或2所述的达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在
于：选自如下结构式所代表的化合物：
其中，X、R1和R2分别定义如下：
I1：X为N，R1为H，R2为甲基；
I2：X为N，R1为H，R2为乙基；
I3：X为N，R1为H，R2为丙基；
I4：X为N，R1为H，R2为丁基；
I5：X为N，R1为H，R2为戊基；
I6：X为N，R1为H，R2为己基；
I7：X为C，R1为H，R2为甲基；
I8：X为C，R1为H，R2为乙基；
I9：X为C，R1为H，R2为丙基；
I10：X为C，R1为H，R2为丁基；
I11：X为C，R1为H，R2为戊基；
I12：X为C，R1为H，R2为己基；
I13：X为N，R1为甲基，R2为甲基；
I...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡志强，侯玲，于大伟，孙洪涛，胡志泉，庄殿铮，杨旭鹏，
申请(专利权)人：沈阳工业大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21