C5aR拮抗剂的用途制造技术

C5a和C5aR刺激炎性反应，而C5aR拮抗剂可抵消该功能，其作为抗炎剂起作用。认为该功能性可用于治疗炎性疾病，包括自身免疫疾病。此外，已发现C5a和C5aR具有与骨体内稳态和重塑相关的功能，和C5aR拮抗剂可用于治疗骨损伤，例如骨质侵蚀和骨密度损失，和用于治疗骨损伤和软骨损伤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及C5aR拮抗剂的另外的治疗用途，具体而言与骨损伤和与其相关的疾 病和病症有关的用途。 背景 C5aR是补体因子5的A片段（C5a)的受体。该受体在许多不同细胞类型（包括白细 胞）上表达。C5aR属于七次跨膜G-蛋白-偶联受体的家族，并且是C5a的高亲和力受体， 其Kd为约I nM。受体的结构符合七次跨膜受体家族，其中胞外N-末端后接着通过交替作 为胞内和胞外环的螺旋间结构域连接的7个跨膜螺旋，和以胞内C-末端结构域终止。 C5a与C5aR拮抗剂反应的抑制减少通过C5a介导的急性炎性反应，而不影响其它 补体成分。为此，先前已描述了 C5aR肽诘抗剂和抗_C5a受体抗体（Watanabe等，1995 Journal of Immunological Methods 185: 19-29; Pellas 等，1998; Konteatis 等， 1994; Kaneko 等，1995; Morgan 等，1993)。例如，WO 95/00164 描述针对 C5aR 的 N-末 端肽（残基9-29)的抗体。WO 03/062278描述与第2个胞外环反应的抗体（包括称为7F3、 6C12和12D4的克隆）。其它C5aR抗体描述于W0/022390和近来的W02012/168199。所有 数据证实，有效阻断C5a与其受体C5aR结合可体外抑制C5a刺激的嗜中性粒细胞迀移和预 防动物模型的炎症。 C5a是参与炎性疾病例如类风湿性关节炎的发病的促炎蛋白，C5a和C5aR在类 风湿性关节炎中的关联已在C5aR遗传缺陷小鼠中得到证实，所述小鼠较不易于诱发关节 炎（Ji 等（2002) Immunity 16: 157-168; Grant 等（2002) J Exp Med 196: 1161-1171 ; Lee 等，2006 (Nat Biotechnol. 2006 Oct; 24 (10) :1279-84)和 Hishimoto 等 2010，J Exp Med. 2010 Jun 7;207(6):1135-43)。此外，用小分子 C5aR 拮抗剂（一种环肽）治 疗，可在大鼠中诱发关节炎后减少炎症和肿胀（Woodruff等（2002) Arthritis Rheum 46: 2476 - 2485)〇 类风湿性关节炎（RA)是一种关节的炎性疾病。受累的关节通常肿胀和发热，并随 时间逐渐变得更加疼痛和僵硬。随后的症状包括严重影响患者的运动性的关节破坏（包括 骨损伤），并可包括骨变形。 尽管用于治疗这样的炎性疾病的大多数药物主要是抗炎性的，但极为重要和引人 关注的是，RA和相关疾病的治疗还积极影响关节和骨破坏。除了 RA之外，骨损伤的发生还 可与其它关节炎疾病有关，甚至与炎症疾病无关。 成骨细胞和破骨细胞共同负责维持骨，因为破骨细胞可不断损坏骨组织而成骨细 胞刺激骨形成并因而增加骨质量和/或骨密度。因此，可影响骨体内稳态和重塑的调节的 任何化合物可能是相关的，并在影响骨的疾病或病症和特别是骨损伤包括骨质侵蚀的治疗 中具有广泛应用。 简述 本申请的专利技术人已经发现，除了 C5aR拮抗剂具有可用性的适应症/症状之外，C5aR拮 抗剂还具有治疗关节破坏、骨损伤和特别是抑制骨质侵蚀的延伸的功能性。 本专利技术的一个方面涉及C5aR拮抗剂用于治疗或预防骨损伤的用途，例如用于治 疗或预防骨损伤的方法的C5aR拮抗剂。骨损伤在此处被认为包括骨质侵蚀和骨密度损失。 此外，C5aR拮抗剂可进一步用于联合治疗或预防骨损伤和软骨降解。这样的治疗或预防可 用于降低骨损伤的速率和/或用于改善或增加骨矿物质密度。骨损伤至少部分地是影响关 节的炎性疾病（特别是关节炎）的症状，因此，根据本专利技术，C5aR拮抗剂可用于治疗或预防 患有各种形式的关节炎之一的受试者的骨损伤。 本专利技术人令人惊讶地发现，使用C5aR拮抗剂的治疗作用提供快速反应，因为治疗 效果可在少数剂量后就已被观察到。在一个实施方案中，本专利技术涉及用于治疗或预防骨损 伤的方法的C5aR拮抗剂，其中在4、3、2或1个剂量后可获得效果。 根据本专利技术，拮抗剂的功能性可被认为与拮抗剂通过抑制或降低C5a与C5aR的结 合和/或通过抑制或降低C5aR介导的C5a生物学作用来诘抗C5aR的能力关联，C5aR介导 的C5a生物学作用例如：a) C5a诱导的嗜中性粒细胞活化，b) C5a诱导的细胞迀移和/或 c) C5a诱导的嗜中性粒细胞成熟。 本专利技术的C5aR拮抗剂可以是适于治疗性给予的任何类型的化合物，包括抗体和 肽分子。本专利技术的C5aR拮抗剂可作为任选包括一种或多种药用赋形剂的药物组合物的一 部分给予。在一个方面，本专利技术涉及用于治疗或预防骨损伤的方法，所述方法包括给予有需 要的个体治疗有效量的本文所述的C5aR拮抗剂。 序列表 SEQ ID NO. 1:人 C5aR MDSFNYTTPD YGHYDDKDTL DLNTPVDKTS NTLRVPDILA LVIFAVVFLV GVLGNALVVff VTAFEAKRTI NAIffFLNLAV ADFLSCLALP ILFTSIVQHH HffPFGGAACS ILPSLILLNM YASILLLATI SADRFLLVFK PIffCQNFRGA GLAffIACAVA WGLALLLTIP SFLYRVVREE YFPPKVLCGV DYSHDKRRER AVAIVRLVLG FLffPLLTLTI CYTFILLRTff SRRATRSTKT LKVVVAVVAS FFIFffLPYQV TGIMMSFLEP SSPTFLLLKK LDSLCVSFAY INCCINPIIY VVAGQGFQGR LRKSLPSLLR NVLTEESVVR ESKSFTRSTV DTMAQKTQAV 第2个环通过下划线AA 171-206表示。 SEQ ID NO. 2:小鼠 C5aR MNSSFEINYD HYGTMDPNIP ADGIHLPKRQ P⑶VAALIIY SWFLVGVPG NALWWVTAF EPDGPSNAIff FLNLAVADLL SCLAMPVLFT TVLNHNYffYF DATACIVLPS LILLNMYASI LLLATISADR FLLVFKPIffC QKVRGTGLAff MACGVAffVLA LLLTIPSFVY REAYKDFYSE HTVCGINYGG GSFPKEKAVA ILRLMVGFVL PLLTLNICYT FLLLRTffSRK ATRSTKTLKV VMAVVICFFI FffLPYQVTGV MIAffLPPSSP TLKRVEKLNS LCVSLAYINC CVNPIIYVMA GQGFHGRLLR SLPSIIRNAL SEDSVGRDSK TFTPSTDDTS PRKSQAV 第2个环通过下划线AA 167-203表示。 附图简述 图1示出抗-C5aR mAb与嵌合人/小鼠 C5aR的结合。图指出源自人和小鼠的C5a受 体蛋白的区，小鼠序列用粗线表示和人序列用细线表示。 图2示出作为△平均荧光强度（FI)定量的C5a_诱导的⑶Ilb表达：从获自未加 入C5a的本文档来自技高网...

【技术保护点】
C5aR拮抗剂，其用于治疗或预防具有关节炎的一个或多个症状的受试者的骨损伤，其中所述C5aR拮抗剂是抗体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：EC安德斯森，A南森，PA厄谢尔，
申请(专利权)人：诺和诺德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK