GLP-1衍生物和其用途制造技术

本发明专利技术涉及GLP-1类似物的衍生物，其任选C-末端被延伸，所述衍生物包含呈C20或C22二酸基团形式的第一和第二延长部分、双-氨基分支接头和第一和第二另外的接头，所述接头各自包含OEG-样接头元件；其中这些元件经过酰胺键互相连接和与GLP-1类似物的Lys残基连接。本发明专利技术还涉及掺入至本发明专利技术的衍生物中的呈新的GLP-1类似物形式的中间产物，以及所述衍生物的药物组合物和医学用途。所述衍生物具有极长的半寿期，同时保持令人满意的效力，这使得它们可能合适用于每月一次给予。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】GLP-1衍生物和其用途
本专利技术涉及胰高血糖素-样肽1(GLP-1)的类似物的衍生物，更具体而言涉及具有分支的酰化作用的GLP-1衍生物，和它们的制药用途。通过引用并入序列表题名为"序列表"的序列表为9213字节，创建于2014年6月18日，通过引用结合到本文中。背景WO2005/027978A2公开了大量GLP-1衍生物，包括具有C12或C14脂肪酸的分支的酰化作用的一些。WO2009/030771A1公开了大量单-酰化GLP-1衍生物，包括经由接头元件的各种组合被C20脂肪二酸酰化的一些。WO2012/062803A1公开了大量双-酰化GLP-1衍生物，包括被C18脂肪二酸酰化的一些。简述利拉鲁肽(Liraglutide)为用于每日一次给予的GLP-1衍生物。其由NovoNordiskA/S以商标名VICTOZA®销售。索马鲁肽(Semaglutide)为用于每周一次给予的GLP-1衍生物。其由NovoNordiskA/S开发。该化合物公开于WO2006/097537实施例4。本专利技术涉及具有用于每月一次给予的潜力的GLP-1衍生物。在一个方面，本专利技术涉及GLP-1类似物的衍生物，其在Lys残基上被两个酰基链经过一个并且相同的双-氨基接头(亦称为分支接头)酰化。与天然GLP-1相比，该GLP-1类似物可以经C-末端延伸。每个酰基链由两个长脂肪二酸构成，其经过另外的接头与分支接头连接，所述另外的接头包含OEG-型(氨基-二氧杂-羧酸)的接头元件以及任选额外的接头元件。在第二方面，本专利技术涉及包含这样的衍生物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，以及所述衍生物的医学用途。在第三方面，本专利技术涉及呈新的GLP-1类似物形式的中间产物，其可掺入本专利技术的GLP-1衍生物中。当与GLP-1(7-37)(SEQIDNO:1)相比时，这样的类似物可包含以下氨基酸变化：iii)(8Aib,22E,26R,34R,38G,39G,40G,41S,42K)(SEQIDNO:2)；iv)(8Aib,22E,26R,34R,38G,39G,40S,41K)(SEQIDNO:3)；v)(8Aib,22E,26R,34R,38G,39S,40K)(SEQIDNO:4)；vii)(8Aib,22E,26R,34R,38S,39K)(SEQIDNO:5)；viii)(8Aib,22E,26R,34R,38S,39S,40G,41A,42P,43K)(SEQIDNO:9)；ix)(8Aib,26R,34R,38K)(SEQIDNO:8)；x)(8Aib,22E,26R,34R,38A,39E,40A,41P,42K)(SEQIDNO:11)；xi)(8Aib,22E,26R,34R,38E,39P,40P,41G,42K)(SEQIDNO:12)；xii)(8Aib,22E,26R,34R,38P,39A,40E,41E,42K)(SEQIDNO:13)；xiii)(8Aib,22E,26R,34R,38S,39S,40P,41A,42A,43K)(SEQIDNO:14)；xiv)(8Aib,22E,26R,34R,38S,39S,40A,41E,42G,43K)(SEQIDNO:15)；xv)(8Aib,22E,26R,34R,38S,39S,40E,41A,42E,43K)(SEQIDNO:16)；xvi)(7Imp,8Aib,22E,26R,34R,38G,39K)(SEQIDNO:17)；或xvii)(8Aib,22E,26R,34R,37P,38K)(SEQIDNO:18)。天然人GLP-1(7-37)的氨基酸序列作为SEQIDNO:1包括在序列表中。SEQIDNO:2-18为本专利技术的GLP-1衍生物的具体GLP-1类似物，和SEQIDNO:19为掺入到两个比较化合物中的GLP-1类似物。本专利技术的衍生物代表在具有非常长的半寿期但仍具有非常好的效力的GLP-1衍生物的研究中的显著跃进。附图简述本专利技术的衍生物的结构在附图中更详细说明，其中图1显示实施例18的衍生物的结构，其中添加的框和线表示本文对于分子的各个部分使用的术语。描述在下文中，希腊字母可表示为它们的符号或相应的书面名称，例如：α=alpha；β=beta；ε=epsilon；γ=gamma；δ=delta；ω=omega；等。此外，希腊字母μ可表示为"u"，例如μl=ul，或μM=uM。化学式中的星号(*)表示i)连接点；ii)基团；和/或iii)非共享电子。在其第一方面，本专利技术涉及GLP-1肽的衍生物，其中所述GLP-1肽具有式I：Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43，其中Xaa7是L-组氨酸、(S)-2-羟基-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸、D-组氨酸、脱氨基-组氨酸、同型组氨酸、Nα-乙酰基-组氨酸、Nα-甲酰基-组氨酸、α-甲基-组氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或4-吡啶基丙氨酸；Xaa8是Ala、Gly、Ser、Aib、(1-氨基环丙基)甲酸或(1-氨基环丁基)甲酸；Xaa12是Phe或Leu；Xaa16是Val或Leu；Xaa18是Ser、Val、Lys、Arg或Leu；Xaa19是Tyr或Gln；Xaa20是Leu或Met；Xaa22是Gly或Glu；Xaa23是Gln、Glu或Arg；Xaa25是Ala或Val；Xaa26是Arg或Lys；Xaa27是Glu、Lys或Leu；Xaa30是Ala、Glu或Arg；Xaa31是Trp或His；Xaa33是Val、Lys或Arg；Xaa34是Arg、Lys、His、Asn或Gln；Xaa35是Gly或Ala；Xaa36是Arg或Gly；Xaa37是Gly、Pro或Lys；Xaa38是Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys或不存在；Xaa39是Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys或不存在；Xaa40是Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys或不存在；Xaa41是Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys或不存在；Xaa42是Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys或不存在；和Xaa43是Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys或不存在；所述GLP-1肽包含在对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO:1)的位置27、37、38、39、40、41、42或43的位置的Lys残基；所述衍生物包含选自Chem.1和Chem.1a的第一和第二延长部分：Chem.1:HOOC-(CH2)本文档来自技高网...

【技术保护点】
GLP‑1肽的衍生物，或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，其中所述GLP‑1肽具有式I：式I：Xaa7‑Xaa8‑Glu‑Gly‑Thr‑Xaa12‑Thr‑Ser‑Asp‑Xaa16‑Ser‑Xaa18‑Xaa19‑Xaa20‑Glu‑Xaa22‑Xaa23‑Ala‑Xaa25‑Xaa26Xaa27‑Phe‑Ile‑Xaa30‑Xaa31‑Leu‑Xaa33‑Xaa34‑Xaa35‑Xaa36‑Xaa37‑Xaa38‑Xaa39‑Xaa40‑Xaa41‑Xaa42‑Xaa43，其中Xaa7是L‑组氨酸、(S)‑2‑羟基‑3‑(1H‑咪唑‑4‑基)‑丙酸、D‑组氨酸、脱氨基‑组氨酸、同型组氨酸、Nα‑乙酰基‑组氨酸、Nα‑甲酰基‑组氨酸、α‑甲基‑组氨酸、3‑吡啶基丙氨酸、2‑吡啶基丙氨酸或4‑吡啶基丙氨酸；Xaa8是Ala、Gly、Ser、Aib、(1‑氨基环丙基)甲酸或(1‑氨基环丁基)甲酸；Xaa12是Phe或Leu；Xaa16是Val或Leu；Xaa18是Ser、Val、Lys、Arg或Leu；Xaa19是Tyr或Gln；Xaa20是Leu或Met；Xaa22是Gly或Glu；Xaa23是Gln、Glu或Arg；Xaa25是Ala或Val；Xaa26是Arg或Lys；Xaa27是Glu、Lys或Leu；Xaa30是Ala、Glu或Arg；Xaa31是Trp或His；Xaa33是Val、Lys或Arg；Xaa34是Arg、Lys、His、Asn或Gln；Xaa35是Gly或Ala；Xaa36是Arg或Gly；Xaa37是Gly、Pro或Lys；Xaa38是Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys或不存在；Xaa39是Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys或不存在；Xaa40是Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys或不存在；Xaa41是Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys或不存在；Xaa42是Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys或不存在；和Xaa43是Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys或不存在；所述GLP‑1肽在对应于GLP‑1(7‑37) (SEQ ID NO: 1)的位置27、37、38、39、40、41、42或43的位置上包含Lys残基；所述衍生物包含选自Chem. 1和Chem. 1a的第一和第二延长部分：Chem. 1:   HOOC‑(CH2)18‑CO‑*，和Chem. 1a:  HOOC‑(CH2)20‑CO‑*；式Chem. 2的分支接头：Chem. 2：，其中R1是‑(CH2)q‑NH‑*，其中q是范围为0‑5的整数，R2是‑(CH2)w‑NH‑*，其中w是范围为0‑5的整数，条件是当w是0时，q是范围为1‑5的整数，和当q是0时，w是范围为1‑5的整数；和第一和第二另外的接头，各自包含Chem. 3的元件_1：Chem. 3：，其中k是范围为1‑15的整数，和n是范围为1‑5的整数；其中所述第一延长部分在其*‑CO末端与所述分支接头的第一*‑NH末端经过第一另外的接头连接，所述第二延长部分在其*‑CO末端与所述分支接头的第二*‑NH末端经过第二另外的接头连接；和所述分支接头在其*‑CO末端与所述GLP‑1肽的Lys残基的ε氨基连接。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.06.20 EP 13173068.1;2013.07.04 EP 13175092.9;1.GLP-1肽的衍生物，其中GLP-1肽具有式I：
式I：
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43，其中
Xaa7是L-组氨酸、脱氨基-组氨酸；
Xaa8是Ala或Aib；
Xaa12是Phe；
Xaa16是Val；
Xaa18是Ser；
Xaa19是Tyr；
Xaa20是Leu；
Xaa22是Gly或Glu；
Xaa23是Gln或Glu；
Xaa25是Ala或Val；
Xaa26是Arg；
Xaa27是Glu或Lys；
Xaa30是Ala或Glu；
Xaa31是Trp；
Xaa33是Val；
Xaa34是Arg；
Xaa35是Gly；
Xaa36是Arg；
Xaa37是Gly、Pro或Lys；
Xaa38是Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys或不存在；
Xaa39是Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys或不存在；
Xaa40是Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys或不存在；
Xaa41是Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys或不存在；
Xaa42是Gly、Ala、Glu、Pro、Lys或不存在；和
Xaa43是Lys或不存在；
所述GLP-1肽在对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO:1)的位置27、37、38、39、40、41、42或43的位置上包含Lys残基；
所述衍生物包含
选自Chem.1和Chem.1a的第一和第二延长部分：
Chem.1:HOOC-(CH2)18-CO-*，和
Chem.1a:HOOC-(CH2)20-CO-*；
式Chem.2的分支接头：
Chem.2：

，
其中
R1是-(CH2)q-NH-*，其中q是范围为0-5的整数，
R2是-(CH2)w-NH-*，其中w是范围为0-5的整数，
条件是当w是0时，q是范围为1-5的整数，和当q是0时，w是范围为1-5的整数；和
第一和第二另外的接头，各自包含式Chem.3的元件_1：
Chem.3：

，
其中k是范围为1-15的整数，和n是范围为1-5的整数；
其中
第一延长部分在其*-CO末端上与分支接头的第一*-NH末端经过第一另外的接头连接，
第二延长部分在其*-CO末端上与分支接头的第二*-NH末端经过第二另外的接头连接；和
分支接头在其*-CO末端上与GLP-1肽的Lys残基的ε氨基连接；
或其药学上可接受的盐。


2.权利要求1的衍生物，其中q=4和w=0。


3.权利要求1或2的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自包含至少一个式Chem.3的元件_1。


4.权利要求1或2的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自包含至少两个式Chem.3的元件_1。


5.权利要求1或2的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自包含至少三个式Chem.3的元件_1。


6.权利要求1或2的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自包含至少四个式Chem.3的元件_1。


7.权利要求1或2的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自包含至少五个式Chem.3的元件_1。


8.权利要求1或2的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自包含至少六个式Chem.3的元件_1。


9.权利要求1或2的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自掺有一个式Chem.3的元件_1。


10.权利要求1或2的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自掺有两个式Chem.3的元件_1。


11.权利要求1或2的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自掺有三个式Chem.3的元件_1。


12.权利要求1或2的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自掺有四个式Chem.3的元件_1。


13.权利要求1或2的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自掺有五个式Chem.3的元件_1。


14.权利要求1或2的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自掺有六个式Chem.3的元件_1。


15.权利要求1或2的衍生物，其中n是1或2。


16.权利要求1或2的衍生物，其中k是1、3、5、11或15。


17.权利要求1或2的衍生物，其中k=1和n=1。


18.权利要求1或2的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自掺有2xOEG、3xOEG、4xOEG、5xOEG或6xOEG，其中OEG为式Chem.3的元件_1，其中k=1和n=1。


19.权利要求1或2的衍生物，其中n=2和k=3。


20.权利要求1或2的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自掺有3xdPEG4，其中dPEG4为式Chem.3的元件_1，其中n=2和k=3。


21.权利要求1或2的衍生物，其中n=2和k=5。


22.权利要求1或2的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自掺有2xdPEG6，其中dPEG6为式Chem.3的元件_1，其中n=2和k=5。


23.权利要求1或2的衍生物，其中n=2和k=11。


24.权利要求1或2的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自掺有1xdPEG12，其中dPEG12为式Chem.3的元件_1，其中n=2和k=11。


25.权利要求1或2的衍生物，其中n=2和k=15。


26.权利要求1或2的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自掺有1xdPEG16，其中dPEG16为式Chem.3的元件_1，其中n=2和k=15。


27.权利要求1或2的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自掺有*-NH或*-N基团和*-CO基团。


28.权利要求27的衍生物，其中
酰胺键连接第一延长部分的*-CO末端与第一另外的接头的*-NH或*-N末端，和酰胺键连接第一另外的接头的*-CO末端与分支接头的第一*-NH末端；和
酰胺键连接第二延长部分的*-CO末端与第二另外的接头的*-NH或*-N末端，和酰胺键连接第二另外的接头的*-CO末端与分支接头的第二*-NH末端。


29.权利要求1的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自包含式Chem.4的元件_2：
Chem.4：

。


30.权利要求1的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自掺有一个式Chem.4的元件_2：
Chem.4：

。


31.权利要求29或30的衍生物，其中Chem.4表示gGlu的L-形式。


32.权利要求1的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自包含式Chem.5的元件_3：
Chem.5：

。


33.权利要求1的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自掺有一个式Chem.5的元件_3：
Chem.5：

。


34.权利要求1的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自包含式Chem.6的元件_4：
Chem.6：

。


35.权利要求1的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自掺有一个式Chem.6的元件_4：
Chem.6：

。


36.权利要求1或2的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自由一个式Chem.4的元件_2和两个式Chem.3的元件_1组成，其中k=1和n=1，其经过酰胺键和以所示的顺序互相连接。


37.权利要求1或2的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自由一个式Chem.6的元件_4、一个式Chem.4的元件_2和两个式Chem.3的元件_1组成，其中k=1和n=1，其经过酰胺键和以所示的顺序互相连接。


38.权利要求1或2的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自由一个式Chem.5的元件_3、一个式Chem.4的元件_2和两个式Chem.3的元件_1组成，其中k=1和n=1，其经过酰胺键和以所示的顺序互相连接。


39.权利要求1或2的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自由一个式Chem.5的元件_3、一个式Chem.4的元件_2和三个式Chem.3的元件_1组成，其中k=1和n=1，其经过酰胺键和以所示的顺序互相连接。


40.权利要求1或2的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自由一个式Chem.5的元件_3、一个式Chem.4的元件_2和四个式Chem.3的元件_1组成，其中k=1和n=1，其经过酰胺键和以所示的顺序互相连接。


41.权利要求1或2的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自由一个式Chem.5的元件_3、一个式Chem.4的元件_2和五个式Chem.3的元件_1组成，其中k=1和n=1，其经过酰胺键和以所示的顺序互相连接。


42.权利要求1或2的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自由一个式Chem.5的元件_3、一个式Chem.4的元件_2和六个式Chem.3的元件_1组成，其中k=1和n=1，其经过酰胺键和以所示的顺序互相连接。


43.权利要求1或2的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自由一个式Chem.5的元件_3、一个式Chem.4的元件_2和三个式Chem.3的元件_1组成，其中k=3和n=2，其经过酰胺键和以所示的顺序互相连接。


44.权利要求1或2的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自由一个式Chem.5的元件_3、一个式Chem.4的元件_2和两个式Chem.3的元件_1组成，其中k=5和n=2，其经过酰胺键和以所示的顺序互相连接。


45.权利要求1或2的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自由一个式Chem.5的元件_3、一个式Chem.4的元件_2和一个Chem.3的元件_1组成，其中k=11和n=2，其经过酰胺键和以所示的顺序互相连接。


46.权利要求1或2的衍生物，其中第一另外的接头和第二另外的接头各自由一个式Chem.5的元件_3、一个式Chem.4的元件_2和一个Chem.3的元件_1组成，其中k=15和n=2，其经过酰胺键和以所示的顺序互相连接。


47.权利要求1或2的衍生物，其在对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO:1)的位置27的位置上包含Lys残基。


48.权利要求1或2的衍生物，其在对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO:1)的位置37的位置上包含Lys残基。


49.权利要求1的衍生物，其在对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO:1)的位置27或37的位置上包含Lys残基，和掺有五个式Chem.3的元件_1。


50.权利要求49的衍生物，其进一步掺有一个式Chem.4的元件_2。


51.权利要求49或50中任一项的衍生物，其进一步掺有一个式Chem.5的元件_3。


52.权利要求1的衍生物，其在对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO:1)的位置38、39、40、41、42或43的位置上包含Lys残基，和掺有2-4个式Chem.3的元件_1。


53.权利要求52的衍生物，其进一步掺有一个式Chem.4的元件_2。


54.权利要求52或53中任一项的衍生物，其进一步掺有一个式Chem.5的元件_3或一个式Chem.6的元件_4。


55.权利要求1或2的衍生物，其在对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO:1)的位置38的位置上包含Lys残基。


56.权利要求1或2的衍生物，其在对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO:1)的位置39的位置上包含Lys残基。


57.权利要求1或2的衍生物，其在对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO:1)的位置40的位置上包含Lys残基。


58.权利要求1或2的衍生物，其在对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO:1)的位置41的位置上包含Lys残基。


59.权利要求1或2的衍生物，其在对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO:1)的位置42的位置上包含Lys残基。


60.权利要求1或2的衍生物，其在对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO:1)的位置43的位置上包含Lys残基。


61.权利要求1或2的衍生物，其中第一和第二延长部分的每个是Chem.1。


62.权利要求1或2的衍生物，其中第一和第二延长部分的每个是Chem.1a。


63.权利要求1或2的衍生物，其中在式I中：
Xaa7是L-组氨酸或脱氨基-组氨酸；Xaa8是Aib；Xaa12是Phe；Xaa16是Val；Xaa18是Ser；Xaa19是Tyr；Xaa20是Leu；Xaa22是Gly；Xaa23是Gln；Xaa25是Ala；Xaa26是Arg；Xaa27是Glu或Lys；Xaa30是Ala；Xaa31是Trp；Xaa33是Val；Xaa34是Arg；Xaa35是Gly；Xaa36是Arg；Xaa37是Gly、Pro或Lys；Xaa38是Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys或不存在；Xaa39是Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys或不存在；Xaa40是Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys或不存在；Xaa41是Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys或不存在；Xaa42是Gly、Ala、Glu、Pro、Lys或不存在；和Xaa43是Lys或不存在。


64.权利要求1或2的衍生物，其中
i)如果Xaa42不存在，则Xaa43也不存在；和/或
ii)如果Xaa41不存在，则Xaa42和Xaa43也不存在。


65.权利要求1或2的衍生物，其中如果Xaa40不存在，则Xaa41、Xaa42和Xaa43也不存在。


66.权利要求1或2的衍生物，其中如果Xaa39不存在，则Xaa40、Xaa41、Xaa42和Xaa43也不存在。


67.权利要求1或2的衍生物，其中如果Xaa38不存在，则Xaa39、Xaa40、Xaa41、Xaa42和Xaa43也不存在。


68.权利要求1或2的衍...

【专利技术属性】
技术研发人员：S里德茨朗格，P索尔伯格，J科福伊德，I佩特斯森，CW托诺伊，
申请(专利权)人：诺和诺德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK