一种纤连蛋白类滴眼液及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种蛋白类滴眼液，其特有成分为纤连蛋白，同时含有玻璃酸钠，以及pH调节剂、渗透压调节剂，不含防腐剂，采用单剂量包装。本发明专利技术滴眼液适用于顽固性角膜上皮损伤、各种原因的角膜上皮病变、角膜炎等眼部疾病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药学或保健品领域，更具体地，本专利技术涉及一种含蛋白类滴眼液及其 制备方法。
技术介绍
纤连蛋白（fibronectin，FN)是一种高分子糖蛋白。纤连蛋白主要功能是介导细 胞粘着。通过粘着，纤连蛋白可以通过细胞信号转导途径调节细胞的形状和细胞骨架的组 织，促进细胞铺展。大量的研究和临床应用已证明，FN在伤口的修复和愈合中起着十分重 要的作用，是促进伤口愈合的关键物质。国外已进行了人血浆FN在烧伤、创伤、败血症、感 染等方面的应用研究。中国医学科学院基础医学研究所等单位的研究结果也证明：将FN 与一些介质配合作为外用药膏治疗受机械创伤和烧伤的大鼠，伤口愈合时间比对照组减少 1/3-1/2,无感染、无疤痕、无任何副作用。在眼科方面也有不少研究：对患有营养型角膜溃 疡的病人，用一些介质混合FN，以眼药形式对病人进行治疗，用药2天后，表皮便开始大量 增生。三周后，溃疡完全消失，未产生疤痕及副作用。将FN应用于治疗顽固性角膜上皮损 害、角膜炎等眼科疾病获得显著疗效。成都军区昆明总医院做的大鼠实验结果为：实验组较 对照组再生表皮平均长89. 27um，差异显著。虽然FN在眼科上已有研究，但是真正形成滴眼 液的产品很少，不能满足临床需求。 玻璃酸钠又名透明质酸钠（SodiumHyaluronate,HA-Na)是由N-乙酰氨基葡萄糖 和葡萄糖醛酸钠为双糖单位聚合而成的直链大分子。玻璃酸钠是广泛存在于人体内的生理 活性物质，在眼玻璃体、房水、皮肤、关节滑液、脐带等处均有分布。玻璃酸钠高度亲水，可形 成水膜覆盖于眼表面上，与纤连蛋白结合，通过后者的作用促进角膜上皮细胞的连接和伸 展，从而促进结膜创伤、角膜上皮细胞的修复，高浓度的玻璃酸钠效果更显著。另外玻璃酸 钠对眼具有保湿和润滑作用。 角膜损伤及角膜炎症在人群发病率中较高，目前常见的治疗方法为使用抗生素类 滴眼液，包括氯霉素滴眼液、红霉素滴眼液及以左氧氟沙星为代表的第4代喹诺酮类滴眼， 但是滥用抗生素滴眼液的后果非常严重，首先使病原菌耐药性增加，临床疗效降低，造成疾 病久治不愈，其次是抗生素本身及其辅助成分一定程度上会影响眼睛的正常生理环境，干 扰角膜上皮的正常代谢，甚至加重原有的病情，不能长期使用。因此需要开发一种生物安全 性高、效果明显、使用方便的滴眼液。 本专利技术目前做的纤连蛋白及玻璃酸钠量效关系研究中，结果显示，两种药物联合 治疗顽固性角膜上皮损伤、各种原因的角膜上皮病变、角膜炎可起到双效用药效果。
技术实现思路
1.上述背景材料指出纤连蛋白用于角膜损伤、角膜病变有显著疗效，生物安全性 高，但是目前此类滴眼液较少，不能满足临床需求。本专利技术的优点是创造性的将纤连蛋白和 玻璃酸钠联合使用，不仅能各自发挥疗效，由于二者的协同作用，能使药物长时间停留于眼 角膜损伤表面，延长药物作用时间，大大增强对眼角膜的修复、保护作用，提高疗效，安全性 高，制备方法简单，不含防腐剂，能长期使用，大大满足目前临床对此类滴眼液的需求。 2.本专利技术中的案例中，两种物质均可单独作为滴眼液剂型，复方制剂为新型专利技术。 3. -种复方制剂，主要成分为纤连蛋白和玻璃酸钠。该复方制剂的pH值为6. 0~ 7. 5,优选pH值为6. 0~7. 0,纤连蛋白的含量为50yg/ml~500yg/ml，玻璃酸钠的含量 为0. 1% -0. 3%，所述助剂为等渗调节剂、pH调节剂、注射水。其中pH调节剂优先选择磷 酸盐缓冲液，等渗调节剂为氯化钠和氯化钾，其含量为〇. 3% -0. 8% 1% -0. 3%。 4.其制备过程为： (1)量取处方量40% -60%的注射用水依次将磷酸二氢钠和磷酸氢二钠、氯化钠、 氯化钾倒入容器中，搅拌约15-30分钟使完全溶解，0. 2um滤膜过滤除菌，滤液收集。 (2)准确称取玻璃酸钠加入上述滤液中，搅拌桨搅拌3-6小时，转速100-200rpm， 温度15-25°C，直至玻璃酸钠完全溶解。 (3)加入处方量纤连蛋白，补足注射用水，摇匀，0. 2um滤膜过滤除菌，无菌灌装， 即得。【附图说明】 图1为早期角膜上皮愈合与晚期角膜愈合率比较示意图； 图2为上皮破损率比较示意图。【具体实施方式】 下面通过实施例对本专利技术作进一步的详细说明，但实施例并非是对本专利技术的限 定。 实施例1 纤连蛋白0.lg，玻璃酸钠2g，磷酸氢二钠0. 28g，磷酸二氢钠1. 5g，氯化钠5. 6g，氯 化钾1.4g，注射用水1000ml。 操作步骤： (1)量取400ml的注射用水依次将磷酸二氢钠和磷酸氢二钠、氯化钠、氯化钾倒入 容器中，搅拌约15-30分钟使完全溶解，0. 2um滤膜过滤除菌，滤液收集。 (2)准确称取玻璃酸钠加入上述滤液中，搅拌3-6小时，转速100-150rpm，温度 15-25°C，直至玻璃酸钠完全溶解。 (3)加入处方量纤连蛋白，补足注射用水，摇匀，0. 2um滤膜过滤除菌，无菌灌装， 即得。实施例2 纤连蛋白0. 25g，玻璃酸钠lg，磷酸氢二钠0. 5g，磷酸二氢钠lg，氯化钠6. 0g，氯化 钾2g，注射用水1000ml。 操作步骤： (1)量取500ml的注射用水依次将磷酸二氢钠和磷酸氢二钠、氯化钠、氯化钾倒入 容器中，搅拌约15-30分钟使完全溶解，0. 2um滤膜过滤除菌，滤液收集。(2)准确称取玻璃酸钠加入上述滤液中，搅拌3-6小时，转速100-200rpm，温度 20-25°C，直至玻璃酸钠完全溶解。 (3)加入处方量纤连蛋白，补足注射用水，摇匀，0. 2um滤膜过滤除菌，无菌灌装， 即得。 实施例3 纤连蛋白0. 4g，玻璃酸钠3g，磷酸氢二钠0. 7g，磷酸二氢钠0. 4g，氯化钠7. 0g，氯 化钾lg，注射用水l〇〇〇ml。 操作步骤： (1)量取600ml的注射用水依次将磷酸二氢钠和磷酸氢二钠、氯化钠、氯化钾倒入 容器中，搅拌约15-30分钟使完全溶解，0. 2um滤膜过滤除菌，滤液收集。 (2)准确称取玻璃酸钠加入上述滤液中，搅拌4-6小时，转速100-200rpm，温度 20-25 °C，直至玻璃酸钠完全溶解。 (3)加入处方量纤连蛋白，补足注射用水，摇匀，0? 2um滤膜过滤除菌，无菌灌装， 即得。 实施例4稳定性考察 将实施例1、实施例2、实施例3产品于40°C±2°C、相对湿度40% ±5%条件下进 行加速实验6个月，考察其关键指标：外观形状、蛋白含量、玻璃酸钠含量、pH值、渗透压、 黏度的变化情况、检验标准为中国药典2010年版。其中，蛋白含量检测方法按照中国药典 2010年版三部附录VIB第二法（lowry法）检测，玻璃酸钠含量按照"玻当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种单剂量包装的含纤连蛋白的滴眼液，可用于顽固性角膜上皮损伤、各种原因的角膜上皮病变、角膜炎；其特征是：主要成分是50μg/ml～500μg/ml的纤连蛋白和0.1%～0.3%的玻璃酸钠, pH值为6.0～7.5，渗透压为280～320 mOsm/L，不含防腐剂，单剂量包装。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：周晓惠，张军东，陈晚华，周庆玮，吴剑英，
申请(专利权)人：上海昊海生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31