本发明专利技术提供一种合成GCLE中间体的改进工艺，以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯为原料，以2-巯基苯并噻唑为捕获剂，在惰性气体保护下，加入1,4-二氧六环，加热回流，进行开环反应，减压蒸馏，得到青霉素亚磺酸疏基苯并噻唑酯；加入少量的苯亚磺酸钠进行转化反应，在室温反应，过滤，蒸干滤液，分离，得到目标产物，通过调节原料的投料比，通过高效液相色谱仪对反应产物进行检测与监控，测定原料的残留量与转化率，反应产率达到71％以上。本工艺改进简单，操作方便，通过改变原料的投料比，促进反应进行，减少原料残留，提高目标产物的收率，同时在原来工艺上无需改动设备即可实现工艺调整。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药中间体生产领域，尤其涉及一种合成GCLE中间体的改进工艺。
技术介绍
GCLE，即7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯，分子式为C24H23C1N205， 相对分子质量为486. 5,是7-氨基头孢烷酸（7-ACA)和7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸 (7-ADCA)之后合成头孢菌素药物的又一主要中间体。GCLE的合成方法主要分为两大类，扩 环前卤化法和扩环后卤化两种，目前扩环前卤化使用比较广泛，该法以青霉素G钾盐为起 始原料，依次经过酯化、氧化、开环、转化、氯化、合环六步得到GCLE，反应简式如下： 其中，开环物氮杂丁酮亚磺酸中间体是制备GCLE的主要原料，它的产品质量和收 率直接影响其合成的GCLE的质量和总产量。开环物氮杂丁酮亚磺酸中间体是由7-苯乙酰 胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯（PG0酯）和2-巯基苯并噻唑反应而成。在反应过 程中，处理完后通过检测发现PG0酯和2-巯基苯并噻唑反应不完全，且残留比例悬殊大，造 成原料的浪费，增加生产成本，因此废液中含有大量的2-巯基苯并噻唑原料，如果处理不 当，造成环境污染，增加环保压力，2-巯基苯并噻唑是用途广泛的化工原料，它属于通用型 促进剂。目前没有通过优化原料的投料比，实现的开环物氮杂丁酮亚磺酸中间体的产率提 尚。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对合成GCLE中间体存在产品质量和收率不稳定，通过改进原 料的配比，实现反应产率和产品质量的提高，提供一种合成GCLE中间体的改进工艺，实现 稳定广品质量和提尚广品收率。 实现本专利技术所采用的技术方案为： -种合成GCLE中间体的改进工艺，其特征在于，其合成路线与工艺步骤如下： 1)以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯（PE0酯）（1)为原料，以 2-巯基苯并噻唑（2)为捕获剂，在惰性气体保护下，加入有机溶剂1，4-二氧六环，加热回 流，反应3~4h，进行开环反应，反应完成后，降温，减压蒸馏，蒸干溶剂，得到青霉素亚磺酸 疏基苯并噻唑酯（3); 2)将青霉素亚磺酸疏基苯并噻唑酯（3)中加入少量的苯亚磺酸钠（4)进行转化反 应，在室温反应3. 5h，过滤，蒸干滤液，采用薄层色谱进行分离，以二氯甲烷：石油醚=10:1 为淋洗剂，进行淋洗，经硅胶柱色谱分离，得到GCLE中间体一开环物氮杂丁酮亚磺酸中间 体（5)，反应产率达到71 %以上。 通过调节原料PE0酯和2-巯基苯并噻唑的配比，合成开环物氮杂丁酮亚磺酸中间 体，通过利用高效液相色谱仪监测原料的残留比。 高效液相色谱仪的色谱条件： 检测器为紫外检测器， 色谱柱为依利特（Hypersil)液相色谱柱； 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂； 以甲醇、乙腈、水溶液混合溶液为流动相，其中流动相甲醇、乙腈和水配比为 265:65:150 ； 检测波长220nm;流速为 1. 3ml/min; 柱温：30°C。 本专利技术的有益效果在于：本工艺改进简单，操作方便，通过改变原料的投料比，促 进反应进行，减少原料残留，提高目标产物的收率，同时在原来工艺上无需改动设备即可实 现工艺调整。【具体实施方式】 以下通过实施例对本专利技术进行具体说明。 实施例： -种合成GCLE中间体的改进工艺，其特征在于，工艺步骤如下： 1)以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯（PE0酯）（1)为原料，以 2-巯基苯并噻唑（2)为捕获剂，在惰性气体保护下，加入有机溶剂1，4-二氧六环，加热回 流，反应3~4h，进行开环反应，反应完成后，降温，减压蒸馏，蒸干溶剂，得到青霉素亚磺酸 疏基苯并噻唑酯（3); 2)将青霉素亚磺酸疏基苯并噻唑酯（3)中加入少量的苯亚磺酸钠（4)进行转化反 应，在室温反应3. 5h，过滤，蒸干滤液，采用薄层色谱进行分离，以二氯甲烷：石油醚=10:1 为淋洗剂，进行淋洗，经硅胶柱色谱分离，得到GCLE中间体一开环物氮杂丁酮亚磺酸中间 体（5)，反应产率达到71 %以上。 通过调节PE0酯和2-巯基苯并噻唑的摩尔比为1:0. 94~0. 97,进行一系列GCLE 中间体合成实验，探究原料最优的投料比，实验结果如下： 通过实验结果我们发现，通过优化原料的配料比进行的一系列的合成实验，可 以看出PE0酯和2-巯基苯并噻唑的摩尔比为1:0.94~0.97,相对现有技术的投料比 (1:0. 93)，原料的残留明显降低，反应产物的产率提高，同时最优原料的配料比为：1:0. 95， 同时产物的产率可以达到73. 96%，远远高高于现有技术中原料投料比产率（70. 58% )，减 少原料的浪费，降低生产成本。 以上对本专利技术的一个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本专利技术的较佳实施 例，不能被认为用于限定本专利技术的实施范围。凡依本专利技术申请范围所作的均等变化与改进 等，均应仍归属于本专利技术的专利涵盖范围之内。【主权项】1. 一种合成GCLE中间体的改进工艺，其特征在于，其合成路线与工艺步骤如下：(1) 以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯（1)为原料，以2-巯基苯并噻 唑（2)为捕获剂，在惰性气体保护下，加入有机溶剂1，4-二氧六环，加热回流，反应3~4h， 进行开环反应，反应完成后，降温，减压蒸馏，蒸干溶剂，得到青霉素亚磺酸疏基苯并噻唑酯 (3)； (2) 将青霉素亚磺酸疏基苯并噻唑酯（3)中加入少量的苯亚磺酸钠（4)进行转化反应， 在室温反应3. 5h，过滤，蒸干滤液，采用薄层色谱进行分离，以二氯甲烷：石油醚=10:1为 淋洗剂，进行淋洗，经硅胶柱色谱分离，得到GCLE中间体一开环物氮杂丁酮亚磺酸中间体 (5)〇2. 根据权利要求1所述的一种合成GCLE中间体的改进工艺，其特征在于：采用高效液 相色谱仪对反应产物进行检测与监控，测定原料的残留量与转化率。3. 根据权利要求2所述的一种合成GCLE中间体的改进工艺，其特征在于：高效液相色 谱仪所采用的色谱条件为： 检测器为紫外检测器， 色谱柱为依利特Hypersil液相色谱柱； 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂； 以甲醇、乙腈、水溶液混合溶液为流动相，其中流动相甲醇、乙腈和水配比为 265:65:150 ； 检测波长220nm; 流速为I. 3ml/min; 柱温：30°C。4. 根据权利要求1所述的一种合成GCLE中间体的改进工艺，其特征在于：所述原料的 配比为PEO酯：2_巯基苯并噻唑进行反应的投料摩尔比为：1:0. 94~0.97。5. 根据权利要求1所述的一种合成GCLE中间体的改进工艺，其特征在于：所述原料的 配比为PEO酯：2_巯基苯并噻唑进行反应的投料摩尔比为：1:0. 95。【专利摘要】本专利技术提供一种合成GCLE中间体的改进工艺，以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯为原料，以2-巯基苯并噻唑为捕获剂，在惰性气体保护下，加入1,4-二氧六环，加热回流，进行开环反应，减压蒸馏，得到青霉素亚磺酸疏基苯并噻唑酯；加入少量的苯亚磺酸钠进行转化反应，在室温反应，过滤，蒸干滤液，分离，得到目标产物，通过调节原料的投料比，通过高效液相色谱仪对反应产物进行检测与监控，测定原料的残留量与转化率，反应产率达到71％以上。本工艺改进简单，操作方便，通过改变本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种合成GCLE中间体的改进工艺，其特征在于，其合成路线与工艺步骤如下：（1）以7‑苯乙酰胺基‑3‑氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯（1）为原料，以2‑巯基苯并噻唑（2）为捕获剂，在惰性气体保护下，加入有机溶剂1,4‑二氧六环，加热回流，反应3～4h，进行开环反应，反应完成后，降温，减压蒸馏，蒸干溶剂，得到青霉素亚磺酸疏基苯并噻唑酯（3）；（2）将青霉素亚磺酸疏基苯并噻唑酯（3）中加入少量的苯亚磺酸钠（4）进行转化反应，在室温反应3.5h，过滤，蒸干滤液，采用薄层色谱进行分离，以二氯甲烷：石油醚=10:1为淋洗剂，进行淋洗，经硅胶柱色谱分离，得到GCLE中间体—开环物氮杂丁酮亚磺酸中间体（5）。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李纯刚，王笑玉，李静，王臣，魏晨曦，孟繁静，
申请(专利权)人：天津医药集团津康制药有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12
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