本申请提供使用式I化合物：或其药学上可接受的盐治疗PBKδ相关病症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡唑并嘧啶衍生物治疗PI3Kδ相关病症的用途本申请要求2013年3月1日申请的美国临时申请号61/771,480的优先权益，所述临时申请以全文引用的方式并入本文。
本申请提供使用吡唑并嘧啶衍生物治疗PI3Kδ相关病症的方法。背景磷酸肌醇3-激酶(PI3K)属于在肌醇环的D3位置上使磷酸肌醇磷酸化的脂质信号传导激酶大家族(Cantley,Science,2002,296(5573):1655-7)。PI3K根据其结构、调控和底物特异性分成三个类别(类别I、II和III)。包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ在内的类别IPI3K为催化磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸(PIP2)磷酸化，从而产生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)的双重特异性脂质和蛋白质激酶家族。PIP3充当控制许多细胞过程，包括生长、存活、粘附和迁移的第二信使。所有四个类别IPI3K同工型皆以由催化亚基(p110)和控制其表达、活化和亚细胞定位的紧密缔合的调控亚基构成的杂二聚体形式存在。PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ与称为p85的调控亚基缔合且由生长因子和细胞因子经由酪氨酸激酶依赖性机制活化(Jimenez等,JBiolChem.,2002,277(44):41556-62)，而PI3Kγ与两个调控亚基(p101和p84)缔合且其活化是由G蛋白偶联受体的活化驱动(Brock等,JCellBiol.,2003,160(1):89-99)。PI3Kα和PI3Kβ普遍表达。相反，PI3Kγ和PI3Kδ主要在白血球中表达(Vanhaesebroeck等,TrendsBiochemSci.,2005,30(4):194-204)。PI3K同工型的差异性组织分布的原因在于其生物功能不同。基因去除PI3Kα或PI3Kβ会导致胚胎致死，表明PI3Kα和PI3Kβ至少在发育期间具有必要且非冗余的功能(Vanhaesebroeck等,2005)。相反，尽管缺乏PI3Kγ和PI3Kδ的小鼠显示免疫系统改变，但其可存活、可繁殖且具有正常寿命。PI3Kγ缺乏会导致巨噬细胞和嗜中性球朝向发炎位点的募集障碍以及T细胞活化障碍(Sasaki等,Science,2000,287(5455):1040-6)。PI3Kδ突变型小鼠的B细胞信号传导具有特定缺陷，其导致B细胞发育障碍和抗原刺激后的抗体反应降低(Clayton等,JExpMed.2002,196(6):753-63；Jou等,MolCellBiol.2002,22(24):8580-91；Okkenhaug等,Science,2002,297(5583):1031-4)。PI3Kγ和PI3Kδ突变型小鼠的表型表明这些酶可能在发炎和其他免疫基疾病中起作用且此在临床前模型中得到证实。在小鼠类风湿性关节炎(RA)和哮喘模型中，PI3Kγ突变型小鼠基本上免遭疾病影响(Camps等,NatMed.2005,11(9):936-43；Thomas等,EurJImmunol.2005,35(4):1283-91)。此外，显示用PI3Kγ的选择性抑制剂治疗野生型小鼠在MRL-lpr全身性狼疮肾炎(SLE)模型中减轻肾小球性肾炎(glomerulonephritis)并延长存活期且在RA模型中抑制关节发炎和损伤(Barber等,NatMed.2005,11(9):933-5；Camps等,2005)。类似地，用PI3Kδ的选择性抑制剂治疗的PI3Kδ突变型小鼠与野生型小鼠两者均显示在小鼠哮喘模型中具有减弱的过敏性气道发炎和过度反应(Ali等,Nature.2004,431(7011):1007-11；Lee等,FASEBJ.2006,20(3):455-65)且在RA模型中使疾病减弱(Randis等,Eur.J.Immunol.,2008,38(5):1215-24)。已显示B细胞增殖在发炎性自身免疫性疾病的发展中起主要作用(Puri,FrontiersinImmunology(2012),3(256),1-16；Walsh,KidneyInternational(2007)72,676-682)。举例来说，B细胞支持T细胞自体反应性，所述反应性为发炎性自身免疫性疾病的一种重要组分。一旦活化且成熟，B细胞即可迁移至发炎部位且募集发炎细胞或分化成浆母细胞。因此，B细胞的活性可通过靶向B细胞刺激性细胞因子、B细胞表面受体或经由B细胞去除而加以影响。利妥昔单抗(Rituximab)—一种针对B细胞表面受体CD20的IgG1κ小鼠/人类嵌合单克隆抗体—已显示会去除CD20+B细胞。已显示使用利妥昔单抗具有治疗特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血或血管炎的功效。举例来说，用利妥昔单抗治疗使得罹患抗嗜中性球细胞质抗体相关(ANCA)全身性血管炎(AASV)的患者的疾病得到缓解并且证实周边B细胞被去除(Walsh,2007；Lovric,NephrolDialTransplant(2009)24:179-185)。类似地，在用利妥昔单抗治疗之后，报导在三分之一至三分之二患有混合冷球蛋白血症(cryoglobulinemia)血管炎的患者中发生完全反应，所述患者包括呈现出对其他治疗剂具有抗性或不耐受性的重型血管炎的患者(Cacoub,AnnRheumDis2008；67:283-287)。类似地，已显示利妥昔单抗具有治疗患有特发性血小板减少性紫癜(或免疫性血小板减少性紫癜)(Garvey,BritishJournalofHaematology,(2008)141,149-169；Godeau,Blood(2008),112(4),999-1004；Medeo,EuropeanJournalofHaematology,(2008)81,165-169)和自身免疫性溶血性贫血(Garvey,BritishJournalofHaematology,(2008)141,149-169)的患者的功效。已发现PI3Kδ信号传导与B细胞存活、迁移和活化相关联(Puri,FrontiersinImmunology,2012,3(256),1-16,第1-5页；和Clayton,JExpMed,2002,196(6):753-63)。举例来说，PI3Kδ为由B细胞受体驱动的抗原依赖性B细胞活化所需。通过阻断B细胞粘附、存活、活化和增殖，PI3Kδ抑制可降低B细胞活化T细胞的能力，从而防止其活化和减少自体抗体和促发炎性细胞因子的分泌。因此，因PI3Kδ抑制剂能够抑制B细胞活化，将预期其可治疗可通过类似方法(如用利妥昔单抗(rituximab)使B细胞去除)治疗的B细胞介导的疾病。实际上，已显示PI3Kδ抑制剂为也可通过利妥昔单抗治疗的各种自身免疫性疾病，如关节炎的适用小鼠模型(Puri(2012))。此外，与自身免疫性相关联的先天样B细胞对PI3Kδ活性敏感，因为MZ和B-1细胞在缺乏p110δ基因的小鼠中几乎不存在(Puri(2012))。PI3Kδ抑制剂可降低自身免疫性疾病中牵涉的MZ和B-1细胞的迁移和活化。所有四个类别IPI3K同工型除在发炎性疾病中的潜在作用之外，其也可在癌症中起作用。在包括乳癌、前列腺癌、结肠本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗患者的特发性血小板减少性紫癜(ITP)、自身免疫性溶血性贫血、血管炎、全身性红斑狼疮、狼疮肾炎、天疱疮、膜性肾病变、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(Non‑Hodgkin lymphoma)、毛细胞白血病、套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、结外边缘区淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、前淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、骨髓纤维化、粘膜相关的淋巴组织(MALT)淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、脾边缘区淋巴瘤、原发性渗出淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、浆细胞白血病、髓外浆细胞瘤、冒烟型骨髓瘤(也称无症状骨髓瘤)、意义未确定的单克隆γ球蛋白症(MGUS)、活化B细胞样(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤或生发中心B细胞(GCB)弥漫性大B细胞淋巴瘤的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R2为C1‑6烷基或C1‑6卤烷基；R4为卤基、OH、CN、C1‑4烷基、C1‑4卤烷基、C1‑4烷氧基或C1‑4卤烷氧基；R5为卤基、OH、CN、C1‑4烷基、C1‑4卤烷基、C1‑4烷氧基或C1‑4卤烷氧基；Cy选自C3‑7环烷基、4‑7元杂环烷基、苯基和5‑6元杂芳基，其各自任选被1、2、3或4个独立选择的R3基团取代；各R3独立地选自Cy1、‑(C1‑3亚烷基)‑Cy1、卤基、CN、NO2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤烷基、ORa1、SRa1、C(＝O)Rb1、C(＝O)NRc1Rd1、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Rb1、OC(＝O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(＝O)Rb1、NRc1C(＝O)ORb1、NRc1C(＝O)NRc1Rd1、C(＝NRe)Rb1、C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe)NRc1Rd1、NRc1S(＝O)Rb1、NRc1S(＝O)2NRc1Rd1、S(＝O)Rb1、S(＝O)2Rb1和S(＝O)2NRc1Rd1；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基各自任选被1、2、3或4个独立选择的R11基团取代；各Cy1独立地选自C3‑7环烷基、4‑7元杂环烷基、苯基和5‑6元杂芳基，其各自任选被1、2、3或4个独立选择的R11基团取代；各Ra1、Rc1和Rd1独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、4‑7元杂环烷基、苯基和5‑6元杂芳基；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、4‑7元杂环烷基、苯基和5‑6元杂芳基各自任选被1、2或3个独立选择的R11基团取代；各Rb1独立地选自C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、4‑7元杂环烷基、苯基和5‑6元杂芳基；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、4‑7元杂环烷基、苯基和5‑6元杂芳基各自任选被1、2或3个独立选择的R11基团取代；或Rc1和Rd1连同其所连接的N原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，其任选被‑OH或C1‑3烷基取代；各Re独立地选自H、CN、OH、C1‑4烷基和C1‑4烷氧基；且各R11独立地选自OH、NO2、CN、卤基、C1‑3烷基、C2‑3烯基、C2‑3炔基、C1‑3卤烷基、氰基‑C1‑3烷基、HO‑C1‑3烷基、C1‑3烷氧基‑C1‑3烷基、C3‑7环烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤烷氧基、氨基、C1‑3烷基氨基、二(C1‑3烷基)氨基、硫基、C1‑3烷基硫基、C1‑3烷基亚磺酰基、C1‑3烷基磺酰基、氨甲酰基、C1‑3烷基氨甲酰基、二(C1‑3烷基)氨甲酰基、羧基、C1‑3烷基羰基、C1‑4烷氧基羰基、C1‑3烷基羰基氨基、C1‑3烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1‑3烷基氨基磺酰基、二(C1‑3烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1‑3烷基氨基磺酰基氨基、二(C1‑3烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1‑3烷基氨基羰基氨基和二(C1‑3烷基)氨基羰基氨基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.01 US 61/771,4801.式I化合物：或其药学上可接受的盐在制备用于治疗选自以下疾病的药物中的用途：特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、白塞氏病、柯根氏综合症、巨细胞性动脉炎、风湿性多肌痛、高安氏动脉炎、伯格氏病、中枢神经系统血管炎、川崎病、结节性多动脉炎、车格-施特劳斯综合症、原发性混合型冷球蛋白血症血管炎、C型肝炎病毒诱发的混合型冷球蛋白血症血管炎、亨诺克-许兰紫癜、过敏性血管炎、显微镜下多血管炎、韦格纳氏肉芽肿病、抗嗜中性球细胞质抗体相关全身性血管炎、天疱疮、膜性肾病变、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、结外边缘区淋巴瘤、活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤和生发中心B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤；其中：R2为C1-6烷基或C1-6卤烷基；R4为卤基、OH、CN、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤烷氧基；R5为卤基、OH、CN、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤烷氧基；且Cy选自3-氧代基-吗啉-6-基、2-氧代基-吡咯烷-4-基、2-氧代基-1,3-噁唑烷-4-基和2-氧代基-1,3-噁唑烷-5-基。2.如权利要求1所述的用途，其中R2为乙基。3.如权利要求1所述的用途，其中R4为F、Cl、CN或甲基。4.如权利要求2所述的用途，其中R4为F、Cl、CN或甲基。5.如权利要求1所述的用途，其中R5为Cl、CN或甲基。6.如权利要求2所述的用途，其中R5为Cl、CN或甲基。7.如权利要求3所述的用途，其中R5为Cl、CN或甲基。8.如权利要求4所述的用途，其中R5为Cl、CN或甲基。9.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物是选自：4-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-甲基苯基}吡咯烷-2-酮；4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-6-氯-3-乙氧基-2-(2-氧代基-1,3-噁唑烷-5-基)苯甲腈；6-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}吗啉-3-酮；5-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基}-1,3-噁唑烷-2-酮；4-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基}吡咯烷-2-酮；4-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-6-氯-3-乙氧基-2-(5-氧代基吡咯烷-3-基)苯甲腈；4-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基}-1,3-噁唑烷-2-酮；和5-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基}-1,3-噁唑烷-2-酮；或任何以上提及者的药学上可接受的盐。10.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物是4-{3-[1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基}吡咯烷-2-酮，或其药学上可接受的盐。11.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物是(S)-4-(3-((S)-1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯烷-2-酮，或其药学上可接受的盐。12.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物是(R)-4-(3-((S)-1-(4...
【专利技术属性】
技术研发人员：YL·李，W·姚，A·P·库姆斯，E·W·岳，S·梅，W·朱，J·格列，小托马斯·P·玛杜斯奎伊，R·B·斯帕克斯，B·道蒂，C·何，
申请(专利权)人：因赛特公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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