本发明专利技术属于药物制剂领域，涉及一种注射用总蟾毒内酯固体脂质纳米粒给药系统及其制备方法。该总蟾毒内脂固体脂质纳米粒由治疗有效量的总蟾毒内脂0.1～2份、脂质材料0.5～20份、脂溶性乳化剂0.5～15份、水溶性乳化剂0.5～10份、抗氧化剂0.002～2.5份、糖0.1～25份及适量注射用水组成。本发明专利技术提供的注射用总蟾毒内酯固体脂质纳米粒将总蟾毒内脂包裹于类脂核中，增加了总蟾毒内脂的溶解度，减小了它的刺激性，避免了药物的降解或泄漏，且可达到靶向、控释等效果，并且物理化学性质稳定等优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种总蟾毒内酯纳米制剂，具体是注射用总蟾毒内酯固体脂质纳米粒 给药系统及其制备方法，属于药物制剂领域。
技术介绍
总蟾毒内酯类化合物是一类在(Μ7β位连接有α-吡喃酮环（Ctpyrone) 的C-24留体或其苷，是一类脂溶性化合物，为传统中药干蟾皮发挥抗癌活性的 主要药效成分。总蟾毒内酯主要含有蟾毒配基（resibufogenin)、华蟾酥毒基 (cinobufagin)、蟾毒灵（bufalin)、蟾毒它灵（Bufotalin)、日蟾毒它灵-3-半辛二酸酯 (Gamabufotalin-3-hydrogen Suberate)、蟾蜍灵-3- 丁二酰精氨酸酯、华蟾毒精-3- 丁二 酰精氨酸酯等内酯类成分。研究表明，总蟾毒内脂具有明显的抗肿瘤作用，而且还能将肿瘤 细胞转化为正常细胞（诱导肿瘤细胞分化）、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞新生血管形 成、降低肿瘤转移等作用。目前，临床上已有类似总蟾毒内脂类注射剂且已广泛应用于中晚 期肿瘤和慢性乙型肝炎病人。但在临床应用过程中常出现静脉输注不畅、输液部位红肿、静 脉内疼痛等血管刺激性不良反应。 而固体脂质纳米粒（lipid Solid nanoparticles，SLN)是20世纪90年代初发展 起来的新一代亚微粒给药系统，粒径在10~lOOOnm，以固态天然或合成的类脂如卵磷脂、 三酰甘油等为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成的固体胶粒给药系统，以毒性低、 生物相容性好、生物可降解的固态天然或合成的类脂为载体，将药物吸附或包裹于脂质膜 中制成的新一代纳米粒给药系统。因其在制备时使用的载体材料在室温下是固体，使得其 既具有聚合物纳米球和纳米囊的物理稳定性高、药物泄露少、具有缓释性和靶向性、可以灭 菌等特点，又兼有减小药物刺激性、毒性小、易于大规模生产等优点，是一种极有发展前景 的新型给药系统。目前实验室多采用微乳法、溶剂蒸发法、沉淀法以及注射法等方法来制备 SLN0
技术实现思路
： 本专利技术要解决的技术问题之一，是提供一种其中纳米粒粒径小于1000 nm的注射 用总蟾毒内脂固体脂质纳米粒。 本专利技术的目的在于研制和提供一种性质稳定并且可以采用工业化生产的注射用 总蟾毒内脂固体脂质纳米粒及其固体制剂，本专利技术将总蟾毒内脂包裹于类脂核中，增加了 总蟾毒内脂的溶解度，减小了它的刺激性，可达到靶向、控释等效果，并且物理化学性质稳 定。 本专利技术的目的是提供注射用总蟾毒内脂固体脂质纳米粒及其固体制剂的制备方 法。本专利技术的制备方法灵活多样，均可以采用常规的方法和工艺设备，可进行工业化大生 产。本专利技术所述的固体脂质纳米粒，含有下列单位为重量份的成分： 总蟾毒内脂0· 01~10份 脂质材料0· 1~50份 脂溶性乳化剂〇· 1~50份 水溶性乳化剂〇· 1~40份 抗氧化剂0· 0005~10份 糖 0.001 ~50 份 其余为注射用水组成加至适量 优选后，本专利技术所述的固体脂质纳米粒，含有下列单位为重量份的成分： 总蟾毒内脂0.01~5份 脂质材料0· 1~30份 脂溶性乳化剂0· 1~30份 水溶性乳化剂0· 1~20份 抗氧化剂0· 0025~5份 糖 0.01 ~30 份 其余为注射用水组成加至适量 经过进一步优化后，本专利技术的注射用总蟾毒内脂固体脂质纳米粒包括以下重量份 的组分： 总蟾毒内脂0· 1~2份 脂质材料0· 5~20份 脂溶性乳化剂0. 5~15份 水溶性乳化剂0. 5~10份 抗氧化剂0· 002~2. 5份 糖 0· 1 ~25 份 其余为注射用水组成加至适量 本专利技术所说的总蟾毒内脂是一类在C-17 β位连接有α -吡喃酮环（a pyrone)的 C-24留体或其苷，是一类脂溶性化合物。它是蟾皮的乙醇提取物，其提取工艺照专利《具有 抗肿瘤作用的总蟾毒内酯提取物、其制备方法及用途》（专利号：200610167378. 6)进行，提 取液经浓缩分离后得总蟾毒内酯提取物。 本专利技术所说的脂质材料是指在SLN中作为载体材料、与生理相容性好、且室温下 呈固态的类脂材料，如三酸甘油酯、混合甘油酯、脂肪酸、类固醇、蜡、磷脂等。为使本专利技术 注射用总蟾毒内脂固体脂质纳米粒对总蟾毒内脂等有效成分具有较高的包封率及载药量， 且考虑到其应用到临床时，需适应不同使用途径，特别是经血管，如静脉注射时能减少局部 刺激及全身的副反应，以提高安全性，故本专利技术优选适于静脉制剂的硬脂酸和三硬脂酸甘 油酯，经文献调研发现原用于口服制剂的山榆酸甘油酯较多的被用于总蟾毒内脂SLN的制 备，故本专利技术对其制成的SLN进行了注射用药安全性的考察，发现其安全性、综合性均较 佳。因此，本专利技术脂质材料更优选山榆酸甘油酯。 而本专利技术所说的乳化剂是具有乳化、稳定、分散作用的药物辅剂。本专利技术乳化剂 由脂溶性乳化剂及水溶性乳化剂组成。其中，脂溶性乳化剂有磷脂类、胆酸盐类、脱氧胆酸 盐类、短链醇类，其中磷脂类包括卵磷脂、卵黄磷脂及其混合物；胆酸盐类包括胆酸盐、甘胆 酸钠、牛黄胆酸钠及其混合物；脱氧胆酸盐类包括自脱氧胆酸钠、去氧牛黄胆酸钠及其混合 物；短链醇类包括丁醇、丁酸、甘油、异丙醇。本专利技术脂溶性乳化剂选用氢化大豆卵磷脂和卵 磷脂。水溶性乳化剂选自泊洛沙姆（Poloxamer)系列和土温（Tween)系列。泊洛沙姆包 括泊洛沙姆108、182、188、407、908 ;聚山梨醇酷优选吐温一 80、85、65、60、40。为更好地适 应于注射用药，本专利技术乳化剂更优选氢化大豆卵磷脂和泊洛沙姆188的组合。 本专利技术为注射用总蟾毒内脂固体脂质纳米粒，因此还加入了注射剂常用的添加 剂，如等渗剂：甘油、葡萄糖等；抗氧剂：维生素 E、C及亚硫酸氢钠等。本专利技术抗氧剂更优选 亚硫酸氢钠，等渗剂优选葡萄糖。 本专利技术要解决的另一技术问题是提供上述注射用总蟾毒内脂固体脂质纳米粒的 制备方法。可以通过以下方法进行制备： 方法一：乳化一沉淀法制备，称取一定量总蟾毒内脂、脂质材料、脂溶性乳化剂溶 于一定量与水不混溶的有机溶剂（如正己烷、氯仿等）中，加入到水溶性乳化剂、抗氧化剂 及葡糖糖形成的均匀水相中进行乳化，然后蒸去有机溶剂，即可得到固体脂质纳米粒分散 体系； 方法二：微乳法制备，将脂质材料和脂溶性乳化剂熔融，加入总蟾毒内脂、水溶性 乳化剂、抗氧化剂、葡糖糖和注射用水制成外观透明、热力学稳定的0/W型微乳，然后在搅 拌条件下将微乳分散于冷水中即可制成固体脂质纳米粒分散体系； 方法三：热高压乳匀法制备，即将脂质材料、总蟾毒内脂及脂溶性乳化剂溶解或均 匀分散于熔融液中，然后将该熔融液在高速搅拌的条件下分散于温度相近的含水溶性乳化 剂、抗氧化剂及葡糖糖的混合溶液中形成初乳，初乳该熔融温度和100~2000Pa下经高压 乳匀3次冷却结晶后，即得； 方法四：冷高压乳匀法制备，即将脂质材料、脂溶性乳化剂与总蟾毒内脂共融并充 分混合后，在液氮等介质中迅速冷却，经机械搅拌研磨，得到的固体脂质纳米粒微粒在高速 搅拌下混入冷的含水溶性乳化剂、抗氧化剂及葡糖糖的混合溶液中得到初乳，再于室温下 以更高压力通过高压乳匀机3个循环以上就得到固体脂质纳米粒分散体系； 方法五：超声法制备，称取一定量的总蟾毒内脂，脂质材料及脂溶性乳化剂于一定 量本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种注射用总蟾毒内酯固体脂质纳米粒，其特征在于该注射用总蟾毒内酯固体脂质纳米粒是由总蟾毒内酯、磷脂材料、脂类辅料、乳化剂、抗氧剂、糖、注射用水等组成，其最优含有以下成分：总蟾毒内酯、山榆硬脂酸酯、氢化大豆卵磷脂、泊洛沙姆188、糖、抗氧剂，其余为注射用水。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：何勇，高永好，吴宗好，
申请(专利权)人：合肥华方医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34
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