一种萘乙酰胺新化合物制造技术

一种新化合物(式I所示)及其盐，实验证明可以用于治疗和预防脑缺血性疾病、改善睡眠，R＝H时，可以与碱金属钠、镁、钾、钙和有机碱tris、二乙胺、三乙胺等生成盐，具有治疗和预防缺血性心脑血管疾病和改善睡眠的作用。

【技术实现步骤摘要】

：本专利技术属于化合物的医药领域，涉及一种新的酰胺类化合物及其盐，并公开其其制备方法和用途。
技术介绍
：缺血性脑卒中的治疗药物：第一类是血管扩张药(如潘生丁等)。过去认为只要药物能使脑血管扩张，便可以使血液从堵塞的血管中多流些过去。却发现扩张血管药非但做不到这一点，还会使病变部位的血液反流到健康的脑组织里去(此称为脑内盗血综合征)，所以已不主张用此类药。第二类是改善微循环、扩充血容量的药物(如低分子右旋糖酐等)。目前此类药用得较多，但是有心脏病的病人应慎用，否则可能会引起心力衰竭。第三类是溶解血栓的药物(如尿激酶等)。应用此类药如果能达到溶解栓子的目的是最为理想的，可是全身静脉用药时往往需要大剂量，有时会造成出血的危险性。现在多向病人推荐使用介入治疗，就是通过导管把药物直接注入梗死的部位来溶解栓子，但采取此治疗方法的前后都要做一次脑血管造影，这本身就又有一定的危险性，何况介入治疗要求病人在得病后6小时内进行，有时往往已错过时机。第四类是抗凝治疗(如肝素等)。这类药物能防止血液凝固，但使用时要每天查凝血酶原时间和活动度，条件较差的医院无法进行。此外抗凝治疗也有出血的危险性。第五类是使用钙离子拮抗剂(如尼莫地平等)。这类药物可以防止钙离子从细胞外流入细胞内，起到轻微扩张脑血管，保护脑细胞，增加脑细胞利用氧和葡萄糖等作用。第六类是防止血小板凝聚的药(如阿司匹林等)。血小板的凝聚往往是脑血栓形成的开端，如果能有效地阻<br>断血小板的凝聚，也许能防止血桂进一步形成。目前这类药物在世界上应用得十分广泛，但与其说是作为治疗药物还不如说是作为预防药物更为恰当，因为脑卒中的急性期使用这类药物效果并不理想。
技术实现思路
：本专利技术的目的是提供一种用于缺血性脑卒中的新的酰胺类化合物，及其制备方法和用途。为了实现上述目的，本专利技术采用了如下的技术方案：通过动物试验证明，安慰剂组没有减小大鼠脑缺血梗塞体积的作用，不能改善脑缺血的症状，也不具备改善睡眠的作用，本专利技术中化合物则具有很好的改善脑缺血症状的作用，并且能够改善动物的睡眠状态。R＝H时，我们使之与碱金属或有机碱成盐，所述的碱指钠、钾、镁、钙及有机碱氨丁三醇、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、乙二胺、、二甲胺、羟乙基乙二胺、氨基乙醇胺。式I所示的化合物与碱金属成盐首选钠盐。本专利技术还提供了用于治疗缺血性脑卒中的药物组合物，其特征是含有治疗有效量的通式(1)化合物或其盐和药学上可接受的载体。可以是口服制剂或注射制剂。实验证明采用实施例1中化合物1c制备的注射液，经过溶血、刺激性实验表明，具有良好的耐受性，适宜制备成注射液在临床使用，用于治疗脑卒中患者的脑部细胞坏死和改善患者的睡眠。具体实施例：实施例1：各化合物的制备：由于本文所述化合物有很强的连贯性，为了详细、准确、方便地描述各化合物制备方法，将其以1个实施例来表达，下述的合成路线各化合物下方表明化合物的序号，为更加简明的阐述，在下面的制备方法中以序号代替：(1)化合物3的合成：准确称取93.1克原料2加入到200.0mL二氯亚砜中，在80℃下搅拌反应6小时，停止反应，反应液冷却至室温，加入75.7克的三乙胺和300mL四氢呋喃，搅拌20分钟，将1.0克L-脯氨酸甲酯溶于200mL的四氢呋喃中，缓慢滴加到上述反应液中，继续反应4小时，停止反应，向反应液中加入300mL 2.0N的盐酸溶液和200mL蒸馏水，充分搅拌30分钟，静置分层，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机层，用蒸馏水洗涤(200mL×3)，减压蒸馏除去溶剂得到121.8克化合物3，产率为81.7％。HNMR(400Hz，DMSO)：7.79-7.77(m，1H)，7.66-7.64(m，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.33-7.31(m，1H)，7.29-7.27(m，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.12-7.10(m，1H)，4.29-4.27(m，1H)，3.88(s，2H)，3.68(s，3H)，3.52-3.50(m，2H)，2.44-2.41(m，2H)，2.02-1.98(m，2H)；MS(m/z)：298.3。(2)化合物4合成：准确称取120.0克原料3和36.3克甘氨酸加入到200.0mL的四氢呋喃中，80℃下搅拌反应6小时，停止反应，反应液冷却至室温，向反应液中加入100mL1.0N的盐酸溶液和200mL蒸馏水，充分搅拌30分钟，静置分层，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机层，用蒸馏水洗涤(200mL×3)，减压蒸馏除去溶剂得到119.2克化合物4，产率为86.7％。HNMR(400Hz，DMSO)：11.0(s，1H)，8.00(s，1H)，7.79-7.77(m，1H)，7.66-7.64(m，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.33-7.31(m，1H)，7.29-7.27(m，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.12-7.10(m，1H)，4.40-4.38(m，1H)，4.14(s，2H)，3.88(s，2H)，3.52-3.50(m，2H)，2.44-2.41(m，2H)，2.02-1.98(m，2H)；MS(m/z)：298.3。(3)化合物1a、1b、1c的合成：准确称取29.7克化合物4加入到200.0mL的无水乙醇中，0℃下搅拌30分钟，缓慢滴加23.0克二氯亚砜到上述反应液中，大约30分钟滴加完毕，然后继续反应4小时，反应液自然升温至室温。停止反应，减压蒸馏除去溶剂，向残余物中加入100mL乙酸乙酯和200mL蒸馏水，充分搅拌30分钟，静置分层，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机层，减压蒸馏除去溶剂后得到化合物1a的粗品，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，真空干燥后得到28.2克化合物1a，产率为76.7％。HNMR(400Hz，DMSO)：8.00(s，1H)，7.79-7.77(m，1H)，7.66-7.64(m，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.33-7.31(m，1H)，7.29-7.27(m，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.12-7.10(m，1H)，4.40-4.38(m，1H)，4.14(s，2H)，4.14-4.10(m，2H)，3.88(s，2H)，3.52-3.50(m，2H)，2.44-2.41(m，2H)，2.02-1.98(m，2H)，1.31(t，J＝3.6Hz，3H)；本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有预防和治疗脑血管缺血性疾病的化合物，如下图所示：。

【技术特征摘要】
1.一种具有预防和治疗脑血管缺血性疾病的化合物，如下图所示：
。
2.R选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，苄基，苯基，其中烷基苯基、苄基和环烷基未取代或被1-3个独立选自卤素、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、CO2C1-6和三氟甲基的取代基取代。
3.如权利要求2所述化合物R优选-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈秀兰，
申请(专利权)人：广州诺威生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44