嘧啶二酮衍生物化合物的制剂制造技术

本公开涉及嘧啶二酮衍生物化合物的药物组合物及其制备和使用方法。本公开还涉及增强给予个体的药物组合物中嘧啶二酮衍生物化合物的生物利用度的方法和降低药物组合物中嘧啶二酮衍生物化合物的量同时在个体中实现相同的生物利用度的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 相关申请的交叉引用 本申请要求2012年10月18日提交的序列号61/715, 766的美国临时申请的优先权。 所述临时申请的全文通过引用并入本申请。
本公开涉及药物组合物和这类组合物的使用方法。 背景 嘧啶二酮衍生物是具有低溶解度和高渗透性的BCS II类型药物。水溶性差的药物的 常见问题之一在于它们提供低的生物利用度和/或较高的生物利用度可变性，由于差的水 溶性和低溶解导致。 形成不可溶化合物的可溶盐形式通常是增加药物在水性介质中的溶解度的方法， 因此提高溶解速率并最终提高生物利用度。然而，在一些情况下，这类可溶盐还可能具有 高的生物可变性（bio-variability)或者在最坏的情况下，药物的生物利用度根本没有提 高。然而，嘧啶二酮衍生物的盐形式易于转化回游离酸形式，特别是在胃的酸性环境中，形 成不能被容易地吸收的沉淀物。在暴露于水性介质后，盐经历溶解过程，其包括溶解固体颗 粒，随后扩散溶解的药物。后者通常由扩散层环境控制。在扩散层内，盐可能被解离为非 电离形式，其可达到过饱和，然后或者在盐颗粒的外表面上或者在介质主体中沉淀析出，防 止盐的进一步溶解，因此导致具有高可变性的低生物利用度，通过降低活性药物成分（API) 粒度和/或调节扩散层环境的方法提高药物溶解速率并最终提高体内生物利用度。 用于防止活性剂的游离酸转化和用于提高它从剂型中释放的配制技术通常破坏 其他对片剂制造过程关键的性质如流动性和压实。性质如配制材料的流动性将影响事物如 片剂重量的控制、剂量单位含量的均匀性和制剂能够被装入压缩用模具的容易性。压实是 制备具有足够的抗张强度和硬度的片剂必需的另一关键性质。此外，常期望增加剂型中活 性剂的量以获得在人中的足够功效而不增加丸剂大小和负载。 开发包含嘧啶二酮化合物的口服生物可利用剂型存在挑战，因为它们非常低的固 有水溶性。尽管一些嘧啶二酮化合物的钾-或钠-盐具有快速溶解以在水性介质中形成过 饱和状态，在溶解后在pH〈 8(基于它们的pKal > 8.3)的生理学GI环境中形成不可溶游 离酸形式是不可避免的。因此，盐快速转化为基本上具有非常慢的溶解的游离酸形式通常 导致低的口服生物利用度。因此，亟需水溶性差的药物的改进制剂，和识别合适的功能赋形 剂和开发嘧啶二酮化合物的高度生物可利用药物产品仍是一项挑战性工作。 专利技术概述 本公开涉及嘧啶二酮衍生物化合物的药物组合物，使用这类组合物的方法和增强这类 化合物的生物利用度的方法。特别地，公开的药物组合物包含嘧啶二酮衍生物化合物，或其 盐或水合物或溶剂化物，或其互变异构体或组合，和至少一种生物利用度增强剂。 在实施方案中，化合物为，(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3, 4-二氢嘧 啶-1 (2功-基）-2-甲氧基苯基）萘-2-基）甲磺酰胺（化合物A)。 在实施方案中，化合物A的盐为钠盐。 在实施方案中，化合物A的钠盐为类型B结晶单钠盐。 在实施方案中，类型B单钠盐为一水合物。 在实施方案中，生物利用度增强剂为聚乙烯吡咯烷酮。 在实施方案中，生物利用度增强剂以约5%至约25%的量存在于药物组合物中，以 药物组合物的重量计。 在实施方案中，生物利用度增强剂以约10%至约25%的量存在于药物组合物中，以 药物组合物的重量计。 在实施方案中，药物组合物还包含至少一种选自崩解剂、填充剂、润滑剂和助流剂 的赋形剂。 在实施方案中，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。 在实施方案中，填充剂为乳糖或微晶纤维素。 在实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁。 在实施方案中，助流剂为胶体二氧化硅。 在实施方案中，药物组合物为口服剂型。 在实施方案中，口服剂型为片剂。 在实施方案中，片剂具有等于或大于2 Mpa的抗张强度。 本公开还涉及包含嘧啶二酮衍生物化合物及其盐或水合物或溶剂化物和聚乙烯 吡咯烷酮的药物组合物，所述聚乙烯吡咯烷酮的含量为约5%至约25%，以药物组合物的重 量计。 在实施方案中，化合物为，(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3, 4-二氢嘧 啶-1 (2功-基）-2-甲氧基苯基）萘-2-基）甲磺酰胺（化合物A)。 在实施方案中，化合物A的盐为钠盐。 本公开还涉及包含，(6_(3-叔丁基-5-(2, 4-二氧代-3, 4-二氢嘧 啶-1 (2功-基）-2-甲氧基苯基）萘-2-基）甲磺酰胺一水合物的类型B单钠盐和聚乙烯 吡咯烷酮的药物组合物，所述聚乙烯吡咯烷酮的含量为约10%至约25%，以药物组合物的重 量计。 本公开还涉及增强个体中嘧啶二酮衍生物化合物的生物利用度的方法，所述方法 包括制备包含至少一种生物利用度增强剂和嘧啶二酮衍生物化合物的药物组合物并给予 个体所述药物组合物。 在一个实施方案中，嘧啶二酮衍生物化合物为，(6-(3-叔丁基-5-(2, 4-二氧 代-3, 4-二氢嘧啶-1 (2功-基）-2-甲氧基苯基）萘-2-基）甲磺酰胺（化合物A)，或其盐 或水合物或溶剂化物。 在实施方案中，个体中嘧啶二酮衍生物化合物的生物利用度被增强至少30%。 此外，本公开涉及减少在个体中实现嘧啶二酮衍生物化合物在个体中的基本上相 同生物利用度必需的药物组合物中的嘧啶二酮衍生物化合物的量的方法，所述方法包括制 备包含至少一种生物利用度增强剂和嘧啶二酮衍生物化合物的药物组合物，和给予个体所 述药物组合物。 在一个实施方案中，嘧啶二酮衍生物化合物为，(6-(3-叔丁基-5-(2, 4-二氧 代-3, 4-二氢嘧啶-I (2功-基）-2-甲氧基苯基）萘-2-基）甲磺酰胺（化合物A)，或盐或 水合物或溶剂化物，并且给予个体药物组合物。 在实施方案中，药物组合物中嘧啶二酮衍生物化合物的量被减少至少30%。 本公开还涉及制备包含嘧啶二酮衍生物化合物的药物产品的方法，所述方法包括 混合所述化合物与至少一种生物利用度增强剂，其含量为约10%至约25%，以药物组合物的 重量计。 本公开还涉及提高包含嘧啶二酮衍生物化合物的药物组合物的可压性的方法。所 述方法包括混合所述化合物与至少一种生物利用度增强剂，其含量为约10%至约25%，以药 物组合物的重量计。 本公开还部分地涉及提高生物利用度同时保持包含嘧啶二酮衍生物化合物的药 物组合物的良好流动性和压实的方法。 在实施方案中，药物组合物包含化合物A或其药物可接受的盐；和药物可接受的 稳定聚合物，或药物可接受的稳定聚合物的组合；其中所述药物组合物包含稳定聚合物或 稳定聚合物的组合，其含量为至少约5%，以药物组合物的重量计。 在实施方案中，药物组合物包含基于游离酸当量，约200 mg至约300 mg的量的化 合物A或其药物可接受的盐；和药物可接受的稳定聚合物，或药物可接受的稳定聚合物的 组合；其中药物组合物包含稳定聚合物或稳定聚合物的组合，其含量为至少约5%，以药物 组合物的重量计。 在实施方案中，药物组合物包含化合物A或其药物可接受的盐；和药物可接受的 稳定聚合物，或药物可接受的稳定聚合物的组合；其中稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑 制化合物A或其盐的沉淀。 在实施方案中，药物组合物包含化合物A或其药物可接受的盐；和药物可接受的 稳定聚合物，或药物可接受的稳定聚合物的组合；其中稳定聚合物或稳定聚合本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其包含：至少一种嘧啶二酮衍生物化合物，或其盐；和至少一种生物利用度增强剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：李艳霞，高坪，石屹，H侯，M麦卡普罗，KA米多斯，GG张，高忆，
申请(专利权)人：艾伯维公司，
类型：发明
国别省市：美国;US