作为多种激酶抑制剂的稠合三环酰胺类化合物制造技术

本说明书提供了稠合三环酰胺类化合物，包含至少一种所述稠合三环酰胺类化合物的药物组合物，其制备方法以及其在治疗中的用途。本说明书所公开的某些三环酰胺类化合物可以用于抑制多种激酶(特别是BRAF和/或者EGFR-T790M)和治疗由其介导的病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为多种激酶抑制剂的稠合三环酰胺类化合物本说明书公开了稠合三环酰胺类化合物，包含至少一种所述稠合三环酰胺类化合物的药物组合物，其制备方法以及其在治疗中的用途。本说明书所公开的某些三环酰胺类化合物可以用于抑制多种激酶(特别是BRAF和/或者EGFR-T790M)和治疗由其介导的病症。EGFR/Raf/MEK/ERK通路对于细胞的存活，生长，增殖和肿瘤的形成有积极性作用(Zebisch等人.,CurrMedChem.14(5):601-623,2007；Roberts和Der,Oncogene26(22):3291-3310,2007；Montagut和Settleman,CancerLett.283(2):125-134,2009)。EGFR/Raf/MEK/ERK信号转导通道的激发可以在配体连接到与膜结合的受体酪氨酸激酶后产生。GTP结合的RAS被激活后，可以促进Raf家族蛋白(A-Raf,B-Raf和Raf1，以前被称作C-Raf)的活化(Wellbrock等人,Nat.Rev.Mol.CellBiol.5:875-885,2004)。据报道，EGFR/Raf/MEK/ERK信号通道中各种RASGTP酶和B-Raf激酶的突变都可结构性激活MAPK通道，从而导致细胞分化和存活量的增加(Bos,CancerRes.49:4682-4689,1989；Hoshinoetal.,Oncogene.18(3):813-822,1999)。例如，据报道，在很大比例的人黑色素瘤和甲状腺瘤中发现了B-Raf突变(Davies等人,Nature417:949-954,2002)(Cohen等人,J.Nat.CancerInst.95(8):625-627,2003；Kimura等人,CancerRes.63(7):1454-1457,2003；Pollock和Meltzer,CancerCell2:5-7,2002)。而且，据报道，在Barret腺癌(Garnett等人,CancerCell6:313-319,2004；Sommerer等人,Oncogene23(2):554-558,2004)、乳腺癌(Davies等人,Nature417:949-954,2002)，宫颈癌(Moreno-Bueno等人,Clin.CancerRes.12(12):365-3866,2006)，胆管癌(Tannapfel等人,Gut.52(5):706-712,2003)，恶性胶质癌(Knobbe等人,ActaNeuropathol.(Berl.).108(6):467-470,2004)，结肠直肠癌(Yuen等人,CancerRes.62(22):6451-6455,2002；Davies等人,Nature417:949-954,2002)，胃癌(Lee等人,Oncogene22(44):6942-6945)，肺癌(Brose等人,CancerRes.62(23):6997-7000,2002)，卵巢癌(Russell和McCluggage,J.Pathol.203(2):617-619,2004；Davies等人,Nature417:949-954,2002)，胰腺癌(Ishimura等人,CancerLett.199(2):169-173,2003)，前列腺癌(Cho等人,Int.J.Cancer.119(8):1858-1862,2006)和血液癌症(Garnett和Marais,CancerCell6:313-319,2004)中发现了频率较低但仍显著的B-Raf突变。这些报道表明，B-Raf是人体癌症中最经常出现突变的基因之一。基于临床前靶标确认、流行病学和成药性，B-Raf激酶可以代表一类很好的可以治疗癌症的靶标。已经讨论了RAF激酶抑制剂在破坏肿瘤细胞生长中的用途，以及由此在治疗癌症如黑色素瘤，结肠直肠癌包括大肠结肠癌，组织细胞性淋巴瘤，肺腺癌，小细胞肺癌，胰腺癌和乳腺癌(Crump,CurrentPharmaceuticalDesign8:2243-2248,2002；Sebastien等人,CurrentPharmaceuticalDesign8:2249-2253,2002)中，和/或在治疗或者预防与由缺血事件造成的神经元退化相关的疾病，包括在心搏停止后的脑缺血，中风和多发梗塞性痴呆中的用途。还讨论了Raf激酶抑制剂在脑缺血性事件后及在多囊性肾病(Nagao等人,KidneyInt.63(2):427-437,2003)中的用途，所述脑缺血性事件为例如来自于头部受伤、外科手术和/或分娩期的那些脑缺血性事件(York等人,Mol.andCell.Biol.20(21):8069-8083,2000；Chin等人,Neurochem.90:595-608,2004)。此外，某些高增生疾病的特征是Raf激酶功能的过度活化，比如，这种活化来自于蛋白质的突变或过度表达。因此，Raf激酶抑制剂在高增生疾病如癌症的治疗中是非常有用的。一些小分子的B-Raf激酶抑制剂正在被开发用于抗癌治疗。(索拉菲尼的甲苯磺酸盐)是一种多重激酶抑制剂，其中包括抑制B-Raf激酶，已被批准用于治疗患有晚期肾细胞癌和不可手术切除的肝细胞癌病人。最近已经批准更具选择性的小分子B-Raf激酶抑制剂例如venumrafenib和dabrafenib用于治疗患有转移性黑色素瘤且具有B-RafV600E突变的患者。其它的Raf抑制剂也已经被公开或进入了临床试验，例如SB-590885，RAF-265，PLX-4032，GSK2118436和XL-281。还有一些其他的B-Raf抑制剂。参见如美国专利申请公开2006/0189627，美国专利申请公开2006/0281751,美国专利申请公开2007/0049603，国际专利申请公开WO2007/002325，国际专利申请公开WO2007/002433，国际专利申请公开WO03/068773，国际专利申请公开WO2007/013896，国际专利申请公开WO2011/097526，国际专利申请公开WO2011/117382和国际专利申请公开WO2012/118492。某些含氮杂芳基取代的芳香基双环化合物已经被确定为Raf抑制剂。参见如国际专利申请公开WO2007/067444和美国专利申请公开2010/0197924。还确定了某些Raf激酶抑制剂。参见如国际专利申请公开WO2005/062795,国际专利申请公开WO2008/079906,国际专利申请公开WO2008/079909,国际专利申请公开WO2006/066913,国际专利申请公开WO2008/028617，国际专利申请公开WO2009/012283，国际专利申请公开WO2010/064722和国际专利申请公开WO2011/092088。随着Braf抑制剂比如vemurafenib和dabrafenib近来的被批准上市，在针对Braf-V600E变异的黑色素瘤的治疗上取得了巨大的成功，但是用Braf抑制剂治疗Braf-V600E变异结直肠癌的方法却还没有找到。在一项2012年公开的研究中，研究人员对BRAF变异的结直肠癌细胞进行了合成本文档来自技高网...

【技术保护点】
至少一种化合物，其选自式I的化合物：其立体异构体，及其药学可接受的盐其中:Q选自C和N；R1,R2,R3和R4，它们可以相同或不同，其各自选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、炔基、‑氰基,‑NR10R11,‑OR10,‑COR10,‑CO2R10,‑CONR10R11,‑C(＝NR10)NR11R12,‑NR10COR11,‑NR10CONR11R12,‑NR10CO2R11,‑SO2R10,‑NR10SO2NR11R12,和‑NR10SO2R11，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基任选被至少一个取代基R13取代，或(R1和R2)、和/或(R3和R4)，与其连接的环一起形成选自杂环基和杂芳基环的稠环，所述稠环任选被至少一个取代基R14取代；条件是当Q是N时R1不存在；R5选自于氢，卤素和CH3；R6选自于卤代烷基，烷基，烯基，环烷基，芳基，杂环基，杂芳基，炔基，其中所述烷基，烯基，环烷基，杂芳基，芳基和杂环基任选被至少一个取代基R15取代；R10,R11,R12,R13和R14选自氢，卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、氰基,‑OR',‑NR'R”,‑COR',‑CO2R',‑CONR'R”,‑C(＝NR')NR”R″′,‑NR'COR”,‑NR'CONR'R”,‑NR'CO2R”,‑SO2R',‑SO2芳基、‑NR'SO2NR”R″′和NR'SO2R”,其中R',R”,和R″′独立地选自氢、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或(R'和R”),和/或(R”和R″′)，与其连接的原子一起形成选自杂环基和杂芳基环的环；R15选自氢，卤素、卤代烷基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、‑氰基,‑OR',‑O‑(CH2)0‑2‑(杂环基),‑NR'R”,CH2NR'R”,C(Me)2NR'R”,CH2<CNR'R”(即)，其中R'和R”独立地选自氢、卤代烷基、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或(R'和R”)与其连接的原子一起形成选自杂环基和杂芳基环的环，其中R15、R’和R”中任何所述烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基任选被取代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.06.28 CN PCT/CN2013/0783171.至少一种化合物，其选自式I的化合物：其立体异构体，及其药学可接受的盐其中:Q选自C；R1,R2和R4各自是氢；R3选自-NR10R11和-CONR10R11，或R3和R4与其连接的环一起形成选自1,2,3,4-四氢-[1,8]二氮杂萘基、1,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪基和1,2,3,4-四氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶基的稠环，所述稠环任选被一个取代基R14取代；R5选自于氢和CH3；R6选自于C1-C12烷基，C2-C6烯基，苯基，5-或者6-元含有1个选自于N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述C1-C12烷基，C2-C6烯基，杂芳基和苯基任选被至少一个取代基R15取代；R10和R11选自氢和C1-C6烷基，R14是氧代；R15选自氢，卤素、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、哌啶基、哌嗪基、-OR',-O-(CH2)0-2-(哌啶基),-O-(CH2)0-2-(哌嗪基),-NR'R”,CH2NR'R”,C(Me)2NR'R”,其中R'和R”独立地选自氢、卤代C1-C6烷基和C1-C6烷基，或R'和R”与其连接的原子一起形成选自哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基和5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基的环，其中R15中任何所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、哌嗪基和哌啶基任选被取代基取代，R'和R”中任何所述C1-C6烷基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基和5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基任选被取代基取代，所述取代基选自HO-、氰基、N(C1-C6烷基)2、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-哌啶基-和哌啶亚基。2.权利要求1中的化合物，其中R15选自氢，卤素、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、苯基、哌啶基、哌嗪基、-OR',-O-(CH2)0-2-(哌啶基),-O-(CH2)0-2-(哌嗪基),-NR'R”,CH2NR'R”,C(Me)2NR'R”,其中R'和R”独立地选自氢、卤代C1-C6烷基和C1-C6烷基，或R'和R”与其连接的原子一起形成选自哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基和5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基的环，其中R15中任何所述C1-C6烷基、苯基、哌嗪基和哌啶基任选被取代基取代，R'和R”中任何所述C1-C6烷基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基和5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基任选被取代基取代，所述取代基选自HO-、氰基、N(C1-C6烷基)2、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-哌啶基-和哌啶亚基。3.权利要求1的化合物，其中R3是-NR10R11或者-CONR10R11。4.权利要求3中的化合物，其中式I中的部分为：5.权利要求1中的化合物，其中R3和R4与它们连接的环一起形成任选被一个取代基R14取代的1,2,3,4-四氢-[1,8]二氮杂萘基、1,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪基和1,2,3,4-四氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶基。6.权利要求1中的化合物，其中R3和R4与它们连接的环一起形成选自于如下结构的稠环：7.权利要求1到6中任一项的化合物，其中R5是氢。8.权利要求1到6中任一项的化合物，其中R5是甲基。9.权利要求1到6中任一项的化合物，其中R6是被一个，两个或者三个取代基R15取代的苯基。10.权利要求1到6中任一项的化合物，其中R6是5-或者6-元杂芳基，其含有1个选自于N，O和S的杂原子且任选被一个，两个或者三个取代基R15取代。11.权利要求1到6中任一项的化合物，其中R6是取代有一个，两个或者三个取代基R15的吡啶基或者呋喃基。12.权利要求1到6中任一项的化合物，其中R15选自于卤素，卤代C1-C6烷基，任选取代的C1-C6烷基，任选取代的C3-C6环烷基，任选取代的苯基，-OR'，-O-(CH2)0-2-(任选取代的哌啶基)，-O-(CH2)0-2-(任选取代的哌嗪基)，-NR'R”，CH2NR'R”和C(Me)2NR'R”，其中所述取代基选自HO-、氰基、N(C1-C6烷基)2、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-哌啶基-和哌啶亚基。13.权利要求12中的化合物，其中R'和R”独立地选自氢，C1-C6烷基和卤代C1-C6烷基。14.权利要求12中的化合物，其中R'和R”和与它们连接的原子一起形成环，所述环选自于哌嗪基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基和5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基，这些基团任选被取代基取代，所述取代基选自HO-、氰基、N(C1-C6烷基)2、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷基-哌啶基-和哌啶亚基。15.权利要求1中的化合物，其中所述化合物呈如下的构型：其中所述Q,R1,R2,R3,R4,R5和R6如在权利要求1中定义。16.权利要求1中的化合物，所述化合物具有式Ia的结构：其立体异构体，及其药学可接受的盐其中:X选自于C(R16)2,N(R16)和O；R16为H；Q,R1,R2,R5,R6和R14如在权利要求1中定义。17.权利要求16中的化合物，其中所述化合物呈如下的构型：其中Q,R1,R2,R5,R6,R14和X如在权利要求16中定义。18.权利要求16中的化合物，所述化合物具有式Ia-1a所示的结构其立体异构体，及其药学可接受的盐其中:n＝1,2或者3；和Q,R1,R2,R5和X如在权利要求17中定义，且R15选自氢，卤素、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、哌啶基、哌嗪基、-OR',-O-(CH2)0-2-(哌啶基),-O-(CH2)0-2-(哌嗪基),-NR'R”,CH2NR'R”,C(Me)2NR'R”,其中R'和R”独立地选自氢、卤代C1-C6烷基和C1-C6烷基，或R'和R”与其连接的原子一起形成选自哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基和5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基的环，其中R15中任何所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、哌嗪基和哌啶基任选被取代基取代，R'和R”中任何所述C1-C6烷基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪基和5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基任选被取代基取代，所述取代基选自HO-、N(C1-C6烷基)2、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基和HO-C1-C6烷基-。19.权利要求16中的化合物，所述化合物具有式Ia-1b所示的结构其立体异构体，及其药学可接受的盐其中:Het是5-或者6-元杂芳基，其含有1个选自于N，O和S的杂原子且被一个，两个或者三个取代基R15取代；Q,R1,R2,R5和X如在权利要求17...

【专利技术属性】
技术研发人员：周昌友，张国良，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：开曼群岛;KY