取代的氨基嘧啶类化合物及其使用方法和用途技术

本发明专利技术涉及新的氨基嘧啶类化合物和以其游离形式或药学上可接受的盐和制剂形式作为治疗PI3-激酶异常相关的紊乱或疾病的药物的用途。本发明专利技术同时也涉及包含本发明专利技术化合物的药物组合物，并使用该药物组合物治疗哺乳动物，特别是治疗PI3-激酶异常相关的人类紊乱或疾病的用途，例如，在白细胞功能中起主要作用的PI3-激酶调节的免疫性和炎性疾病的治疗，以及与PI3-激酶活性相关的增殖性疾病，包括但不限于白血病和实体瘤的治疗。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及新的氨基嘧啶类化合物和以其游离形式或药学上可接受的盐和制剂形式作为治疗PI3-激酶异常相关的紊乱或疾病的药物的用途。本专利技术同时也涉及包含本专利技术化合物的药物组合物，并使用该药物组合物治疗哺乳动物，特别是治疗PI3-激酶异常相关的人类紊乱或疾病的用途，例如，在白细胞功能中起主要作用的PI3-激酶调节的免疫性和炎性疾病的治疗，以及与PI3-激酶活性相关的增殖性疾病，包括但不限于白血病和实体瘤的治疗。【专利说明】取代的氨基略惦类化合物及其使用方法和用途 专利
本专利技术属于药物领域，具体涉及一类作为激酶活性抑制剂的新化合物、制备它 们的方法、包含所述化合物的药物组合物W及所述化合物及其药物组合物在治疗多种 不同疾病中的应用。更具体地说，本专利技术所述的化合物可W作为磯酸肌醇3-激酶家族 (PI3-kinases，PI3Ks，如PI3KS，PI3Ka，PI3K目和PI3Ky)的活性或功能的抑制剂。 专利技术背景 磯酸肌醇3-激酶（PI3-激酶或PI3KS)，作为脂质激酶的一个家族，在许多细胞 进程，如细胞的存活，繁殖和分化中发挥着重要的调节作用。作为受体酪氨酸激酶（RTKs) 和G蛋白-偶联受体（GPCRs)下游传导中的主要影响因素，通过产生磯脂，PI3KS将来自 各类生长因素和因子的信号传导到细胞内，激活丝-苏氨酸蛋白激酶AKT(也称为蛋白激 酶B(PKB))和其它下游通路。抑癌基因或者PTEN(同源性磯酸酶-张力蛋白）是PI3K信 号通路中最重要的反向调节剂（"Small-molecule inhibitors of the PI3K si即aling network."化1:脚6 Med. Qiem. , 2011, 3, 5, 549-565)。 到目前为止，已鉴定了 8种哺乳动物的PI3KS，基于基因序列、结构、衔接分子、表 达、激活机制和底物的不同可W分为H类化II和III)。其中，根据I类PI3KS又可W根据 信号通路和调节蛋白分为IA和IB两类。IA类PI3Ks(PI3Ka，PI3K目和PI3KS)是由催化 亚单位pll〇(分别是pllOa，pllO目和pll〇5)和调节亚单位p85(例如；p85a，p85目， p55 5，p55 a和p50 a )组成的异源二聚体复合物。具有催化活性的pi 10亚单位使用ATP 磯酸化磯脂醜肌醇（PI，PtdIns)，PI4P和PI(4,5)P2。该些信号响应通常是通过受体酪氨 酸激酶（RTKs)传递的。IB类的PI3KY的信号是通过G蛋白偶联受体（GPCRs)传递的，由 催化亚基pllOy组成，与pllOy相关的调节亚基与IA类亚型是不同的。 与效应器酶的功能和调节相关的在磯脂中的信号通路是I类PI3KS(如， PI3K S，PI3Kdelta)被激活后，在膜磯脂上生成第二信使。I类PI3KS将膜磯脂PI (4, 5)P2 转化为作为第二信使的PI (3, 4, 5) P3。PI和PI (4) P也是PI3K的底物，它们也可W被磯酸化 并且分别转化为PI3P和PI (3, 4) P2。另外，该些磯酸肌醇还可W通过5' -特异性和3' -特 异性磯酸酶的催化作用转化成其他磯酸肌醇。该样，PI3K酶的活性直接或间接的产生两种 在细胞内信号传导途径中作为第二信使的3'-磯酸肌醇亚型（化化re Reviews Molecular Cell Biology, 2010, 11, 329)〇 PI3K a和PI3K目两种亚型的表达方式是普遍存在的，然而主要在白细胞中发现 的PI3K 5和PI3K Y该两种亚型的表达方式会更受限制。PI3K 5和PI3K Y相对受限的表 达方式，除了表现在累计的对小鼠研究的数据也能够表明该两个亚型在适应性和先天免疫 系统中的重要作用（J. Med. Chem.，2012, 55, 20, 8559 - 8581)。 在B和T细胞中，PI3KS通过激活蛋白酪氨酸激酶的Tec家族，具有重要作用，所述 家族包括B细胞中的化uton' S酪氨酸激酶炬TK)和T细胞中的白介素-2-诱导型T-细 胞激酶（ITK)。一旦PI3K激活，BTK或ITK易位至质膜，在那里它们随后由Src激酶磯酸化。 激活的ITK的主要标祀之一是磯脂酶C- Y (PLC Y 1)，其将PI (4, 5)P2水解为PI (3, 4, 5)P3 并开始使细胞内巧水平提高和可激活在活化的T细胞中的蛋白激酶C甘油二醋值AG)。 PI3K 5激酶全然敲入（knock-in)小鼠也能存活，并且它们的表型受限于免疫信 号传导的缺陷（OWcenhaug et al., Science, 2002, 297,P. 1031-4)。该些转基因小鼠已经 提供了 PI3K 5在B-细胞和T-细胞信号传导中的功能的深入了解。尤其是，PI3K 5对于 CD28的PI (3, 4, 5)P3形成下游和/或T细胞受体（TCR)信号是必需的。TCR的PI3K信号 传导下游的重要作用是对Akt的激活，其使抗-细胞调亡因子W及用于细胞因子产生的多 种不同的转录因子磯酸化。结果，具有非活性的PI3K5的T细胞在增殖和Thl和Th2细胞 因子分泌方面缺失。T细胞通过CD28的激活降低TCR由抗原激活的阔值和增加增殖反应的 量值和持续时间。该些效应都是通过许多基因包括IL2(-个重要的T细胞生长因子）的 转录中对PI3K 5 -依赖性增加所介导的。 因此，PI3K抑制剂预期经由其在调节与呼吸道疾病，诸如哮喘、coro和 囊性纤维化关联的T-细胞介导的炎症反应中的作用提供治疗益处。另外，存在有 T-细胞导向的疗法可提供节省皮质内固醇（corticosteroid sparing)特性的指示 (Lancet, 1992, 339, P. 324-8)，提示其或者作为独立的（standalone)或者与吸入或口服糖 皮质类固醇合并，可提供在呼吸道疾病中有用的疗法。PI3K抑制剂也可与其它常规疗法，诸 如长效目-激动剂（LABA) -起用于哮喘。 在脉管系统中，PI3K5通过内皮细胞表达，并且通过调节该些细胞在与 TNF a响应中的预附着（neutrophil)状态参与嗜中性粒细胞迁移（trafficking) 炬lood，2004, 103, 9, P. 3448)。可W通过Akt磯酸化和PDK1活性的药理学抑制作用证 明PI3K5在内皮细胞的TNFa诱导的信号传导的作用。另外，PI3K5涉及通过VEGF通 路的血管渗透性和气道组织水肿（Allergy Clin. Immunol.，2006, 118, 2, P. 403)。该些 观测表明PI3K5抑制在哮喘中的额外益处，该益处通过合并与哮喘关联的白细胞溢出和 血管渗透性减少实现。另外，PI3K 5活性对于体外和体内两者的服大细胞功能是需要的 (化Uire, 2004, 431，P. 1007 J. Immunol.，2008, 180, 4, P. 2538)，还提示 PI3K 抑制应该对过 敏反应适应症，诸如哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮肤炎具有治疗益处。 PI3K 5在B细胞增殖，抗体分泌，B-细胞抗原和比-4受体信号传导， B细胞抗原提呈功本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为式(I)所示结构的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药，其中X为C3‑7杂环基，C3‑7杂环基‑C1‑4亚烷基，C6‑10芳基，C6‑10芳基‑C1‑4亚烷基，5‑10个原子组成的杂芳基或(5‑10个原子组成的杂芳基)‑C1‑4亚烷基，其中所述X任选地被1，2，3，4或5个R1基团所取代；Y为其中所述Y任选地被1，2，3，4或5个R2基团所取代；各R1和R2独立地为H，F，Cl，Br，CN，NO2，氧代(＝O)，‑C(＝O)Ra，‑C(＝O)ORa，‑C(＝O)NRaRb，‑OC(＝O)NRaRb，‑OC(＝O)ORa，‑N(Rc)C(＝O)NRaRb，‑N(Rc)C(＝O)ORa，‑N(Rc)C(＝O)Ra，‑S(＝O)2NRaRb，‑S(＝O)2Ra，‑N(Rc)S(＝O)2Ra，‑N(Rc)‑(C1‑4亚烷基)‑S(＝O)2Ra，RbRaNC(＝O)‑C1‑4亚烷基，RbRaNC(＝O)N(Rc)‑C1‑4亚烷基，RaOC(＝O)N(Rc)‑C1‑4亚烷基，RbRaNC(＝O)O‑C1‑4亚烷基，RbRaNS(＝O)2‑C1‑4亚烷基，RaS(＝O)2N(Rc)‑C1‑4亚烷基，ORa，NRaRb，RaO‑C1‑4亚烷基，RbRaN‑C1‑4亚烷基，C1‑6烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C3‑8环烷基，C3‑8环烷基‑C1‑4亚烷基，C3‑7杂环基，C3‑7杂环基‑C1‑4亚烷基，C6‑10芳基，C6‑10芳基‑C1‑4亚烷基，5‑10个原子组成的杂芳基或(5‑10个原子组成的杂芳基)‑C1‑4亚烷基，其中所述各C1‑6烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C3‑8环烷基，C3‑8环烷基‑C1‑4亚烷基，C3‑7杂环基，C3‑7杂环基‑C1‑4亚烷基，C6‑10芳基，C6‑10芳基‑C1‑4亚烷基，5‑10个原子组成的杂芳基和(5‑10个原子组成的杂芳基)‑C1‑4亚烷基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F，Cl，Br，CN，ORa，NRaRb，C1‑6烷基，RaO‑C1‑4亚烷基或RbRaN‑C1‑4亚烷基；各R3和R4独立地为H，F，CN，‑C(＝O)Ra，‑C(＝O)ORa，‑C(＝O)NRaRb，RbRaNC(＝O)‑C1‑4亚烷基，RbRaNC(＝O)N(Rc)‑C1‑4亚烷基，RaOC(＝O)N(Rc)‑C1‑4亚烷基，RbRaNC(＝O)O‑C1‑4亚烷基，RbRaNS(＝O)2‑C1‑4亚烷基，RbS(＝O)2N(Rc)‑C1‑4亚烷基，RaO‑C1‑4亚烷基，RbRaN‑C1‑4亚烷基，C1‑6烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C3‑8环烷基，C3‑8环烷基‑C1‑4亚烷基，C3‑7杂环基，C3‑7杂环基‑C1‑4亚烷基，C6‑10芳基，C6‑10芳基‑C1‑4亚烷基，5‑10个原子组成的杂芳基或(5‑10个原子组成的杂芳基)‑C1‑4亚烷基，其中所述各C1‑6烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C3‑8环烷基，C3‑8环烷基‑C1‑4亚烷基，C3‑7杂环基，C3‑7杂环基‑C1‑4亚烷基，C6‑10芳基，C6‑10芳基‑C1‑4亚烷基，5‑10个原子组成的杂芳基和(5‑10个原子组成的杂芳基)‑C1‑4亚烷基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F，Cl，Br，CN，ORa，NRaRb，C1‑6烷基，RaO‑C1‑4亚烷基或RbRaN‑C1‑4亚烷基；或R3，R4和与他们相连的碳原子一起，形成取代的或非取代的3‑8个原子组成的碳环或杂环；和各Ra，Rb和Rc独立地为H，C1‑6烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C3‑6环烷基，C3‑6环烷基‑C1‑4亚烷基，C3‑6杂环基，C3‑6杂环基‑C1‑4亚烷基，C6‑10芳基，C6‑10芳基‑C1‑4亚烷基，5‑10个原子组成的杂芳基或(5‑10个原子组成的杂芳基)‑C1‑4亚烷基，其中所述各C1‑6烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C3‑6环烷基，C3‑6环烷基‑C1‑4亚烷基，C3‑6杂环基，C3‑6杂环基‑C1‑4亚烷基，C6‑10芳基，C6‑10芳基‑C1‑4亚烷基，5‑10个原子组成的杂芳基和(5‑10个原子组成的杂芳基)‑C1‑4亚烷基独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F，Cl，CN，N3，OH，NH2，C1‑6烷基，C1‑6卤代烷基，C1‑6烷氧基或C1‑6烷基氨基；或Ra，Rb和与它们相连的氮原子一起，形成取代的或非取代的3‑8个原子组成的杂环。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：习宁，王亮，王婷瑾，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，加拓科学公司，
类型：发明
国别省市：广东;44