一种利伐沙班的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种利伐沙班的制备方法。该方法包括以下步骤：（1）式II化合物与式III化合物在有机溶剂、叔丁醇锂存在下，偶联关环生成式IV化合物；（2）上步反应的反应物不经后处理，直接加入盐酸水解，生成式V化合物；水解毕，反应物用有机溶剂萃取，除去有机相，保留水相备用；（3）水相中加入无机碱和式VI化合物，反应后得到式I化合物利伐沙班。本发明专利技术方法大大减少工艺操作步骤，后处理简单，反应及其后处理中只用到一种有机溶剂，减少了环境污染，降低了生产成本，宜于规模型工业化生产，有较大的应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种利伐沙班的制备方法
本专利技术涉及药物的制备，具体涉及一种小分子抗凝剂利伐沙班的制备方法。
技术介绍
利伐沙班（Rivaroxaban）,化学名5-氯-N-{[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷酮-5-基]甲基}噻吩-2-羧酰胺，CAS号为366789-02-8，以下列结构式所示：利伐沙班是拜耳公司开发的全球首个口服直接Xa因子抑制剂，对Xa因子具有高度的选择性，既可以抑制呈游离状态的Xa因子，还可抑制结合状态的Xa因子，其结合Ⅹa因子的活性部位较为紧密但又具有可逆性，同时对血小板聚集没有直接作用。2008年9月利伐沙班在加拿大被批准上市，用于选择性全髋或全膝置换术后患者的静脉血栓栓塞症（VTE）的预防。2009年利伐沙班在中国上市，2011年美国FDA批准其应用于房颤卒中预防。相关利伐沙班的制备已有报道，如US7157456、US7351823以及其他文献，但是，这些方法存在合成路线长，总收率偏低，不利于环境保护，不宜于实现工业化的缺陷。英特奎姆（INTERQUIMS.A.）公司的专利WO2012159992公开了一种路线较短，收率较高的利伐沙班制备方法：但是，该方法存在一些问题，如：由于化合物IV的易水解，导致在化合物II和化合物III缩合成噁唑酮环时的后处理不能用酸中和反应过程中用的叔丁醇锂，否则将导致化合物IV水解成胺，进入水层，使收率大大下降；而如果不加酸直接萃取，由于强碱的大量存在，导致萃取过程极易乳化，给后处理操作带来极大的困难。该制备方法在整个过程中用到二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醇等多种有机溶剂，混合有机溶剂难以回收套用，不但增加了成本，也不利于环境保护，工业化难以实现。中国湖南师范大学在专利申请CN102786516中，也公开了与上述类似方法，在其公布的实施例中，制备化合物IV的后处理以及后续的水解作并步处理，为了避免所述的水解成胺导致收率下降的问题，采用了苯磺酸、对甲苯磺酸中和，这样，却导致不必要的有机酸残留，同时大大延长了水解反应时间，导致中间体颜色变深，并且在后续的反应和后处理操作中，难以将颜色除去；另外，该方法制备化合物IV的后处理以及后续的水解中不加水，采用直接加乙醇和浓盐酸的方法，而在此两步反应中，用到了乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇等几种有机溶剂，并且化合物V的盐酸盐在过滤过程中易吸潮，导致过滤困难，亦不可能实施工业化。因此，需要寻找制备利伐沙班的有效方法。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计较少使用有机溶剂，后处理简单，减少工艺操作步骤，有效减少环境污染的利伐沙班的制备方法，以适于工业化生产。本专利技术提供了一种利伐沙班的制备方法。本专利技术方法包括以下步骤：（1）式II化合物（4-（吗啉-3-酮苯基）-氨基甲酸苄酯）与式III化合物（S）-1-氯-3-[（4-氯亚苄基）-氨基]-丙-2-醇在有机溶剂、叔丁醇锂存在下，偶联关环生成式IV化合物（（S）-5-{[(4-氯亚苄基）-氨基]-甲基}-3-(4-吗啉-3-酮基-苯基)-噁唑烷-2-酮）；（2）上步反应的反应物不经后处理，直接加入盐酸水解，生成式V化合物（4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮）；水解毕，反应物用有机溶剂萃取，除去有机相，保留水相备用；（3）水相中加入无机碱和式VI化合物5-氯噻吩甲酰氯，反应后得到式I化合物利伐沙班。本专利技术方法中，步骤(1)所述的碱为叔丁醇锂；叔丁醇锂和化合物II的摩尔比为5:1-1:1，优选为4:1-2:1，化合物II和化合物III的摩尔比为1:1-1:5，优选为1:1-1:2，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲基叔丁基酮，优选为二氯甲烷,式II化合物和所用有机溶剂的质量/体积比为1:5-1:20,优选为1:5-1:10；反应温度为60℃-150℃，优选为溶剂回流温度；反应时间为5-20小时，优选为10-20小时。步骤（2）所述的盐酸浓度为3.7%-37%，盐酸与式IV化合物的摩尔比为5：1-1：1，水解的时间为10分钟-5小时，优选为10分钟-1小时，水解反应温度为0-50℃，优选为5-30℃；所述的用于萃取的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲基叔丁基酮；萃取次数为1-3次，每次萃取的溶剂量与步骤（1）有机溶剂量的体积比为1:5-1:1；步骤（3）所述的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠，优选为碳酸钾和碳酸钠；无机碱的用量与式VI化合物的摩尔比为3:1-1:1，优选为3:1-2:1；化合物V和化合物VI的摩尔比为1:1-1:5，优选为1:1-1:2；反应温度为0-50℃，优选为0-30℃；反应时间为1-5小时，优选为2-5小时。本专利技术的效果：（1）本专利技术方法的三步反应及其后处理仅用到一种有机溶剂，由于是单一有机溶剂，因此可以很容易回收套用，从而大大减少了环境压力，降低了生产成本。（2）步骤（3）5-氯噻吩甲酰氯和化合物V的反应是在水相中进行的，通常，酰氯和胺的反应，由于酰氯的脂溶性，在水相难以分散以及酰氯遇酸易水解的原因，一般是很难在单水相体系实现酰氯和胺的反应。然而，本专利技术人惊奇地发现，在单水相体系中，5-氯噻吩甲酰氯有足够的分散度，并且其水解的速度远远小于与化合物V成酰胺的速度，生成的酰胺在水中析出，可以很容易的通过简单的过滤操作，以较高收率获得利伐沙班，这具有很显著的特点且在利伐沙班的合成工艺
是显著的进步。（3）步骤（1）中，为保证化合物II的反应完全，使用过量的化合物III；一般情况下，缩合关环反应毕后，过量的化合物III会在后续的加酸水解步骤（2）中，水解成胺（式VII化合物），在下一步反应中进一步产生杂质化合物VIII：但是，本专利技术人实施此方案时惊奇地发现，残留化合物III的水解产物化合物VII，可能是由于其邻近位置同时存在的羟基和氨基在水相与水的强溶剂化作用，导致其氨基的反应活性远远小于化合物V，因此，在后续步骤（3）反应的过程中，就未检测到化合物VIII的存在。（4）本专利技术方案的步骤（1），由于未进行萃取等后处理而直接加酸水解，从而避免了现有技术中难以规避的萃取时发生的乳化（碱性条件）或者酸性条件导致中间体收率下降的问题；（5）本专利技术方案操作步骤简单，步骤（1）和（2）实现一锅煮的连续操作，省去了中间体的处理。因此，本专利技术方法大大减少工艺操作步骤，后处理简单，反应及其后处理中只用到一次有机溶剂，减少了环境污染，降低了生产成本，宜于规模型工业化生产，有较大的应用价值。具体实施方式一、（S）-5-{[(4-氯-亚苄基）-氨基]-甲基}-3-(4-吗啉-3-酮基-苯基)-噁唑烷-2-酮（IV）的制备二、实施例1100毫升三口瓶中加入化合物II（4-（吗啉-3-酮苯基）-氨基甲酸苄酯）（3.0克，9.2毫摩尔），二氯甲烷（30毫升），加入叔丁醇锂（1.63克，20.4毫摩尔），化合物III（（S）-1-氯-3-[（4-氯亚苄基）-氨基]-丙-2-醇）（2.2克，9.2毫摩尔），加热回流20小时，冷至10℃，不经处理，直接用于下一步反应。实施例2100毫升三口瓶中加入化合物II（3.0克，9.2毫摩尔本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利伐沙班的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：（1）式II化合物（4‑（吗啉‑3‑酮苯基）‑氨基甲酸苄酯）与式III化合物（S）‑1‑氯‑3‑[（4‑氯亚苄基）‑氨基]‑丙‑2‑醇，在有机溶剂、叔丁醇锂存在下，偶联关环生成式IV化合物（（S）‑5‑{[(4‑氯‑亚苄基）‑氨基]‑甲基}‑3‑(4‑吗啉‑3‑酮基‑苯基)‑噁唑烷‑2‑酮）；（2）上步反应的反应物不经后处理，直接加入盐酸水解，生成式V化合物（4‑{4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑1,3‑噁唑烷‑3‑基]苯基}吗啉‑3‑酮）；水解毕，反应物用有机溶剂萃取，除去有机相，保留水相备用；（3）水相中加入无机碱和式VI化合物5‑氯噻吩甲酰氯，反应后得到式I化合物利伐沙班。

【技术特征摘要】
1.一种利伐沙班的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)式II化合物(4-(吗啉-3-酮苯基)-氨基甲酸苄酯)与式III化合物(S)-1-氯-3-[(4-氯亚苄基)-氨基]-丙-2-醇，在有机溶剂、叔丁醇锂存在下，偶联关环生成式IV化合物((S)-5-{[(4-氯-亚苄基)-氨基]-甲基}-3-(4-吗啉-3-酮基-苯基)-噁唑烷-2-酮)；(2)上步反应的反应物不经后处理，直接加入盐酸水解，生成式V化合物(4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮)；水解毕，反应物用有机溶剂萃取，除去有机相，保留水相备用；(3)水相中加入无机碱和式VI化合物5-氯噻吩甲酰氯，反应后得到式I化合物利伐沙班；所述步骤(1)叔丁醇锂和化合物II的摩尔比为5:1-1:1，化合物II和化合物III的摩尔比为1:1-1:5，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲基叔丁基酮；式II化合物和所述有机溶剂的质量/体积比为1:5-1:20，反应温度为60℃-150℃，反应时间为5-20小时；步骤(2)所述的盐酸浓度为3.7％-37％，盐酸与式IV化合物的摩尔比为5：1-1：1，水解的时间为10分钟-5小时，水解反应温度为0℃-50℃，所述的用...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐苗焕，黄悦，张敏，
申请(专利权)人：上海京新生物医药有限公司，上虞京新药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31