噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一类噁唑烷酮类化合物、及其在制备预防和治疗血栓栓塞病症的药物中的应用。特别的，本发明专利技术涉及通式(I))所示的化合物，其中或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，各变量如说明书所定义。本发明专利技术还涉及通式(I)所示的化合物其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药的盐作为药物的用途，尤其是作为用于预防和治疗血栓栓塞病症的药物的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物领域，具体涉及一种新的噁唑烷酮类化合物、药物组合物，及其作为制备药物的用途，特别是作为用于制备因子Xa抑制剂的药物的用途和用于治疗血栓栓塞病症的用途。
技术介绍
活化的Xa因子的主要的实际作用是通过对凝血酶的限制性蛋白水解产生凝血酶，Xa因子在血液凝固最终的一般通路中占据着中心位置，其联系着内在的和外在的活化机制。凝血酶是产生血纤维蛋白凝块的通路中的最终的丝氨酸蛋白酶。通过形成凝血酶原复合物(Xa因子、因子V、Ca2+以及磷脂)来放大凝血酶由其前体的生成。一个Xa因子分子可以产生138个凝血酶分子(Elodi,a.,Varadi,K.:Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa–factor VIII complex:Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation.Thromb.Res.1979,15,617-629)，所以在对凝血系统中的干扰中抑制Xa因子可能比使凝血酶失活更有效。因此，需要有效和特异的Xa因子抑制剂来作为潜在的有价值的治疗剂以治疗血栓栓塞病症。本专利技术涉及新的Xa因子抑制剂；优选地具有改善的药理学特性；更优选地具有更高的Xa因子抑制活性和更好的选择性；和/或优选地具有以下优势和改善的特性，但不限于，药学特性(如溶解度、渗透性和对持续释放配方的适应性)、剂量需求(如较低的剂量和/或一天一次的剂量)、降低以峰谷表征的血液浓度的因素(如清除率和/或分布体积)、增加活性药物浓度的因素(如蛋白结合、分布体积)、降低临床药物间相互作用的倾向的因素(如细胞色素P450酶抑制或诱导)、降低不利副作用的可能性的因素(如丝氨酸蛋白酶之外的药理学选择性、可能的化学或代谢反应性、以及有限的CNS渗透性)和改善生产成本或者可行性的因素(如合成的难度、手性中心的数目、化学稳定性以及操作的简便性)。
技术实现思路
本专利技术提供一种化合物，或其药物组合物，可以有效治疗与抑制因子Xa相关的血栓栓塞性疾病。一方面，本专利技术涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，R为C6-10芳基、C2-10杂芳基、或NHR1；和R1为C6-10芳基或C2-10杂芳基；其中所述C6-10芳基或C2-10杂芳基分别独立任选地被一个或多个选自F、Cl、Br、I的取代基所取代。一些实施例中，R为苯基、五元或六元的杂芳基、NHR1；和R1为苯基、五元或六元的杂芳基；所述苯基、五元或六元的杂芳基分别独立任选地被选自F、Cl、Br、I的取代基所取代。另一些实施例中，R为：本专利技术涉及到以下其中之一的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，一方面，本专利技术还提供了一种含本专利技术所述的化合物的药物组合物，该药物组合物含有本专利技术所述的化合物，及其在药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。另一方面，本专利技术涉及所述的化合物或所述的药物组合物在制备、预防、处理或治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。在一些实施例中，本专利技术所述的用途，其中所述血栓栓塞性疾病为心肌梗塞、心绞痛、再阻塞和血管形成术或主动脉冠状功脉分流术后的再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深静脉血栓形成。在一些实施例中，本专利技术所述的用途为所述的化合物或所述的药物组合物用于制备治疗弥散性血管内凝血(DIC)的药物的用途。在另一些实施例中，本专利技术所述的用途为所述化合物或所述的药物组合物用于制备抑制因子Xa的药物的用途。本专利技术另一方面涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。本专利技术包含本专利技术化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品治疗患者血栓栓塞性疾病，包括那些本专利技术所描述的疾病。本专利技术包含药物组合物，该药物组合物包括式(I)所代表的化合物与至少一种药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物的结合所需的有效治疗量。本专利技术同样包含有效抑制骨质疏松症的疾病，或对此病症敏感的方法，该方法包含使用式(I)所代表化合物的治疗有效量对患者进行治疗。除非其他方面表明，本专利技术的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本专利技术的范围。具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。本专利技术的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)所示化合物的中间体或式(I)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。如果本专利技术的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，苹果酸，2-羟基丙酸，枸橼酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸，三氟甲磺酸等等或它们的组合。如果本专利技术的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物，铵，N+(R14)4的盐和碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，N+(R14)4的盐，如R14是H、C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基等，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。也包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。本专利技术的详细说明书定义和一般术语现在详细描述本专利技术的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本专利技术意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本专利技术范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本专利技术。本专利技术绝不限本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，具有如式(I)所示的化合物，或式(I)化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，R为C6‑10芳基、C2‑10杂芳基、或NHR1；和R1为C6‑10芳基或C2‑10杂芳基；其中所述C6‑10芳基或C2‑10杂芳基分别独立任选地被一个或多个选自F、Cl、Br、I的取代基所取代。

【技术特征摘要】
1.一种化合物，具有如式(I)所示的化合物，或式(I)化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、
氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，R为C6-10芳基、C2-10杂芳基、或NHR1；和
R1为C6-10芳基或C2-10杂芳基；
其中所述C6-10芳基或C2-10杂芳基分别独立任选地被一个或多个选自F、Cl、Br、I的取代基所取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
R为苯基、五元或六元的杂芳基、NHR1；和
R1为苯基、五元或六元的杂芳基；
所述苯基、五元或六元的杂芳基分别独立任选地被选自F、Cl、Br、I的取代基所取代。
3.如权利要求1-2任一项所述的化合物，其中
R为：
4.根据权利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的结构，或其立体异构体、几何异构体、互变异构
体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑金付，文亮，张瑾，吴守涛，袁小凤，林润锋，王晓军，左应林，张英俊，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44