本发明专利技术提供了一种类抗心律药物盐酸胺碘酮的合成方法，属于药物合成领域。该方法以水杨醛为起始原料，在催化剂的作用下，依次与2-卤代己酸烃基酯、对甲氧基苯甲酰氯、碘和2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐反应，逐步得到2-丁基苯并呋喃、2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃、2-丁基-3-(3,5-二碘-4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃和(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐，即盐酸胺碘酮。本发明专利技术的合成方法，工艺简单，操作方便，安全性能好，收率高。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术提供了一种类抗心律药物盐酸胺碘酮的合成方法，属于药物合成领域。该方法以水杨醛为起始原料，在催化剂的作用下，依次与2-卤代己酸烃基酯、对甲氧基苯甲酰氯、碘和2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐反应，逐步得到2-丁基苯并呋喃、2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃、2-丁基-3-(3,5-二碘-4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃和(2-丁基-3-苯并呋喃基)-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐，即盐酸胺碘酮。本专利技术的合成方法，工艺简单，操作方便，安全性能好，收率高。【专利说明】
本专利技术涉及，属于药物合成领域。
技术介绍
盐酸胺鹏丽（Amiodaronehydrochloride)，化学名（2_ 丁基_3_苯并咲喃基） -3, 5-二碘苯基]甲酮盐酸盐，于1984年首先在意大利上市， 临床主要用于治疗心律失常，以盐酸胺碘酮颗粒和盐酸胺碘酮注射液最为常用，也是目前 临床应用最多、最为广泛的抗心律失常药物。 盐酸胺碘酮属第ΠΙ类抗心律失常药物，同时兼具第I、ΙΙ、Γ/类抗心律失常药物的 电生理作用，可直接作用于细胞膜效应和抗肾上腺素能效应，能显著降低房室传导和延长 心房肌、心室肌及传导系统的动作电位时程和有效不应期，对严重和致命性的心律失常的 疗效十分显著。21世纪以来，社会竞争愈加激烈，生活节奏不断提升，人们所面临的压力也 越来越大，直接导致了心血管疾病的患者大幅攀升，对该类药物的需求量也日益增加。基于 稳定的疗效和较低的副作用，盐酸胺碘酮的市场份额必将不断扩大。传统的合成方法如图 1〇 该合成方法已发展成熟，并已用于工业化生产，但其反应路线太长，步骤复杂，直 接导致收率较低，成本较高；同时，二氯亚砜等原料的使用会产生较多工业三废，污染环境， 不符合绿色工业化生产的要求。因此，努力探究一种工艺简单、成本低、收率高的环境友好 型合成路线十分必要，具有重要的经济意义和现实意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种路线简单、成本低、收率高的盐酸胺碘酮的合成方法。 本专利技术的盐酸胺碘酮的具体合成方法，包括以下步骤： (1)在催化剂及助催化剂的作用下，水杨醛与2-卤代己酸烃基酯在非质子溶剂中发 生缩合反应，继而在有机碱的作用下发生环合反应，生成化合物II2-丁基苯并呋喃；其中， 水杨醛与2-卤代己酸烃基酯的摩尔比为1:1. 1?1. 5,反应温度为室温至回流温度，反应 时间4?15h。 (2)在不同催化剂及助催化剂的作用下，化合物II2-丁基苯并呋喃与对甲氧基 苯甲酰氯在非质子溶剂中依次发生付克酰基化反应和脱甲基反应，生成化合物ΠΙ2-丁 基-3-(4-羟基苯甲酰基）苯并呋喃；其中2-丁基苯并呋喃与对甲氧基苯甲酰氯的摩尔比 为I:I. 1?1. 4,反应温度为0°C至回流温度，反应时间5?20h。 (3)在催化剂的作用下，化合物ΠΙ2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基）苯并呋喃与碘 在质子溶剂中发生卤代反应，生成化合物IV2-丁基-3-(3, 5-二碘-4-羟基苯甲酰基）苯 并呋喃；其中2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基）苯并呋喃与碘的摩尔比为1:2 ~ 2. 5,反应温 度为室温至回流，反应时间3 ~ 15h。 (4)在催化剂作用下，化合物TV2-丁基-3-(3, 5-二碘-4-羟基苯甲酰基）苯 并呋喃与2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐在非质子溶剂中发生缩合反应，生成化合物I(2- 丁 基-3-苯并呋喃基）-3, 5-二碘苯基]甲酮盐酸盐，即盐酸胺 碘酮；其中2- 丁基-3- (3, 5-二碘-4-羟基苯甲酰基）苯并呋喃与2-二乙氨基氯乙烷盐酸 盐的摩尔比为1:1?1.5,反应温度为室温至回流温度，反应时间4?15h。 步骤（1)的缩合反应中所用催化剂为吡陡、叔胺、碳酸盐等缚酸剂，助催化剂为 四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、甲基三辛基氯化铵等季铵盐，其中 尤以碳酸钾/碳酸铯-甲基三辛基氯化铵的催化效果最佳；环合反应中所用有机碱为醇的 碱金属盐类，包括甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠或叔丁醇钠以及甲醇钾、乙醇钾、异丙醇钾或叔 丁醇钾等，其中以甲醇钠的催化效果最佳；2-卤代己酸烃基酯为2-溴己酸烷基酯、2-氯己 酸烷基酯或2-碘己酸烷基酯；所用非质子溶剂为苯、甲苯、氯苯、硝基苯、丙酮、二氯甲烷、 三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、Ν'N-二甲基甲酰胺等的一种或几种。 步骤（2)的付克酰基化反应中所用催化剂为氯化锌、氯化锡、氟化硼、三氯化铁、 三氯化铝、三溴化铝、三氯化硼和三溴化硼等路易斯酸，助催化剂为二甲胺盐酸盐、N-亚硝 基二甲胺，其中以氯化锌/三氯化铁-N-亚硝基二甲胺的催化效果最佳；脱甲基反应中所用 催化剂为路易斯酸，其中以酸性较强的三氯化铝的催化效果最佳；所用非质子溶剂为苯、甲 苯、氯苯、硝基苯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、Ν'Ν-二甲基甲 酰胺等的一种或几种。 步骤（3)的卤代反应中所用催化剂为氯化锌、氯化锡、氟化硼、三氯化铁、三氯化 铝、三溴化铝、三氯化硼、三溴化硼等路易斯酸和碳酸钠、乙酸钠、磷酸钠、碳酸钾、碳酸铯等 缚酸剂，其中以缚酸剂碳酸钾和碳酸铯的催化效果最佳；所用质子溶剂为甲醇、乙醇、异丙 醇、正丁醇、叔丁醇等醇类溶剂一种或几种。 步骤⑷的缩合反应中所用催化剂为碳酸钠、乙酸钠、磷酸钠、碳酸钾、碳酸铯等 缚酸剂，其中以碳酸钾的催化效果最佳；所用非质子溶剂为苯、甲苯、氯苯、硝基苯、丙酮、二 氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、Ν'N-二甲基甲酰胺等的一种或几种。 合成路线如图2。 采用本专利技术的合成方法，一方面通过减少有毒有害原料的使用，增加了其安全可 控性，同时，也减轻了对环境的压力；另一方面，通过调整反应物料的摩尔配比，增加必要的 助催化剂，有效提高了转化率，进而使得中间体及目标产物的收率得以提升，其总收率可达 50%以上；而且，高效液相色谱法分析其纯度也达到了 99%以上，可以实现高效、经济的合成 盐酸胺碘酮化合物。 【专利附图】【附图说明】 图1传统的盐酸胺碘酮合成线路图。 图2本专利技术的盐酸胺碘酮合成线路图。 【具体实施方式】 以下结合具体实例进一步阐述本专利技术。基于本专利技术的内容，通过多种形式的修改、 替换和变更而得到的合成路线，均属于本专利技术的范畴。 实施例I 向1000ml反应瓶中加入乙酸乙酯200g和水杨醛70g，搅拌均匀后，开始缓慢加入 2-溴己酸甲酯140g，加毕，再依次加入碳酸铯15g和甲基三辛基氯化铵5g，然后缓慢 升温至80°C，保温反应8h;反应结束，减压蒸去乙酸乙酯，蒸毕，加入甲苯250g，控温至 20°C，继续加入甲醇钠25g，加热至回流，保温反应5h;反应结束，加入稀盐酸，调至pH为 7,静置，分去水相；继续加水60g萃取两次，弃去水相，有机相减压蒸馏，除去甲苯，收集 135°C馏分，得淡黄色透明液体91. 2g，即为2- 丁基苯并呋喃，收率为91. 3%。 实施例2 向1000ml反应瓶中加入甲苯400g和2-丁基苯并呋喃60g，加热至回流，保温脱水 4h;脱水结束，降温至15°C，加入对甲氧基苯甲酰氯70g、氯化锌本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种盐酸胺碘酮的合成方法，其特征是在催化剂及助催化剂的作用下，水杨醛与2‑卤代己酸烃基酯在非质子溶剂中发生缩合反应，继而在有机碱的作用下发生环合反应，生成化合物2‑丁基苯并呋喃；其中，水杨醛与2‑卤代己酸烃基酯的摩尔比为1:1.1 ~ 1.5，反应温度为室温至回流温度，反应时间4 ~ 15 h。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：杨俊，段振晓，崔庆，张俊丽，孙方杰，
申请(专利权)人：杨俊，
类型：发明
国别省市：河南;41
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