胺碘酮及其衍生物的新用途制造技术

本发明专利技术涉及药物学领域。更具体地，本发明专利技术涉及一种已知药物－胺碘酮及其衍生物在制备细胞自吞噬诱导剂中的新医药用途。本发明专利技术还涉及含胺碘酮的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物学领域。更具体地，本专利技术涉及一种已知药物-胺碘酮或其衍生物的新医药用途。本专利技术还涉及诱导细胞自噬的药物组合物。
技术介绍
胺碘酮(Amiodarone)又称乙胺碘呋酮，已在临床应用40多年，其强大的抗心律失常作用已被越来越多的循证医学结果所证实。目前，胺碘酮已成为临床应用最多、且最广泛的抗心律失常药物之一。 胺碘酮是一个含碘苯呋喃的衍生物，由Charlier发现，并于1962年在比利时的Ladas实验室合成。由于胺碘酮具有扩张血管、减慢心率的作用，1986年作为一个血管扩张剂在法国上市，用于心绞痛的治疗。随后，Rosenbaum首先在南非将其用于各种快速性心律失常的治疗，并获得较好的临床疗效。1985年，美国食品药物管理局(FDA)正式批准胺碘酮可用于危及生命、反复发生的室性心律失常，如心室颤动或血液动力不稳定的室性心动过速，适应症还包括对其他抗心律失常药物治疗反应不好或不能耐受的心律失常。与此同时，胺碘酮在治疗心房颤动和心房扑动中的应用也日趋广泛。 胺碘酮具有抗心肌缺血、增加心输出量、降低血压以及抗甲状腺等作用。胺碘酮抗心肌缺血的作用来自两个方面，一是松弛血管平滑肌，直接扩张冠脉血管，降低冠脉阻力，增加心肌血供；二是非竞争性肾上腺素的拮抗作用，对α受体的抑制可舒张冠状动脉。 此外，胺碘酮还具有β受体的抑制作用，但其与β受体阻滞剂的作用机理不同。胺碘酮并不直接作用于β受体，也不是完全竞争性阻滞，而是属于非竞争性抑制，阻滞心肌细胞内的信号传导，同时还能减少心肌细胞肾上腺素能受体的数量，这些作用可减弱心肌收缩力。理论上，这一作用对病态心肌有负性肌力作用。但胺碘酮施用后基本不呈现负性肌力作用，反而能够增加多数患者的心输出量，其施用后的净效应对心功能有显著的改善作用。引起这种矛盾性结果的原因为①胺碘酮对钙离子通道阻滞作用的强度要比其他非吡啶类的IV类抗心律失常药物抑制心肌收缩力的程度弱；②其对肥大心肌的钙通道阻滞作用比对正常心肌收缩力的抑制作用弱；③胺碘酮能够延长动作电位的时程(APD)，其负性肌力作用能在动作电位时程的延长中得到补偿；④胺碘酮对钙离子通道的阻滞作用有明显的频率依赖性，治疗时心律较快则作用强；⑤对心肌收缩力的抑制作用呈现一过性；而且仅在剂量较大时才呈现负性肌力作用。 虽然本领域对胺碘酮的研究较为深入，然而目前为止国内外文献均未记载胺碘酮作为细胞自噬诱导剂方面的用途，也未给出这方面的技术启示。 自噬性细胞死亡是一种非凋亡性程序性细胞死亡，形态学上不同于凋亡，起因于过度的自体吞噬，也被称为II型程序性细胞死亡。在凋亡缺陷的细胞中，肿瘤的生物治疗主要通过自噬性细胞死亡，使用自噬诱导剂使凋亡抵抗的肿瘤细胞发生自噬性细胞死亡的潜能提高，这将成为化疗的新方向。因此，本领域迫切需要开发通过诱导细胞自噬从而发挥抗肿瘤作用的药物。 专利技术概述 本专利技术旨在提供胺碘酮或其衍生物在作为细胞自噬诱导剂以及治疗肿瘤方面的新医药用途。 在本专利技术的第一方面，提供了一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐的用途，它们被用于制备细胞自吞噬诱导剂 式中， R1代表氢原子或烷基(较佳地C1-C8烷基，更佳地C1-C5烷基)； R2代表氢原子或烷基(较佳地C1-C8烷基，更佳地C1-C5烷基)； R3代表氢原子或-NH-SO2-CH3； R4代表烷基(较佳地C1-C8烷基，更佳地C1-C5烷基)或酯基(较佳地1-8个碳原子的直链或支链酯基)； R5代表碘原子或氢原子； R6代表碘原子或氢原子； n为1-8的正整数(较佳地1-5的正整数)。 在另一优选例中，所述的细胞自吞噬诱导剂用于治疗肿瘤、肌病和神经系统退行性疾病。 在另一优选例中，所述的诱导剂包括药物组合物、食品组合物或保健品组合物。 在另一优选例中，所述式I化合物是结构式为II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI或XII的化合物。 在另一优选例中，所述的诱导剂包括药学上可接受的载体和选自下组的额外组分雷帕霉素、长春新碱、他莫西芬、白藜芦醇、紫杉醇、替莫唑胺、三苯氧胺、三氧化二砷、丁氯倍他松、卡巴西平、丙戊酸钠、N-羟基-N’-苯基辛二酰胺(缩写SAHA)。 在另一优选例中，所述的诱导剂的剂型选自下组注射剂、注射用无菌粉末、片剂、胶囊、醑剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、酊剂、气雾剂、粉雾剂、或栓剂。 在另一优选例中，所述的肌病选自下组重症肌无力、类重症肌无力、肉毒中毒、肌无力综合症、肌营养不良症、强直性肌病、炎症性肌病、代谢性/内分泌性肌病、先天性和婴儿性肌病；和/或 所述的神经系统退行性疾病选自下组老年性痴呆、帕金森氏病、周围神经炎、糖尿病外周神经病变、脑干神经病变、颅脑损伤、脑缺血、脊髓损伤、肌萎缩侧索硬化症、Huntington氏病。 在本专利技术的第二方面，提供了一种上述式I所示化合物或其药学上可接受的盐的用途，它们被用于制备治疗肿瘤的药物组合物。 在另一优选例中，所述的肿瘤选自下组神经胶质细胞瘤、肾癌、肝癌、肺癌、胃癌、肠癌、乳腺癌、骨癌、皮肤癌、淋巴癌、白血病、或卵巢癌。 在另一优选例中，所述式I化合物是结构式为II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI或XII的化合物；和/或 所述的药物组合物中包括药学上可接受的载体和选自下组的额外组分雷帕霉素、长春新碱、他莫西芬、白藜芦醇、紫杉醇、替莫唑胺、三苯氧胺、三氧化二砷、丁氯倍他松、卡巴西平、丙戊酸钠、N-羟基-N’-苯基辛二酰胺(SAHA)、喜树碱、替尼泊苷、秋水仙碱、高三尖杉酯碱、依托泊苷、丙卡巴肼、门冬酰胺酶、顺铂、卡铂、米托蒽醌、环磷酰胺、盐酸氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、塞替派、白消安、氮甲、苯丁酸氮芥、氟尿嘧啶、喃氟啶、优氟啶、卡莫氟、巯嘌呤、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、环胞苷、巯鸟嘌呤、六甲蜜胺、羟基脲、丝裂霉素、阿霉素、表柔比星、博莱霉素、培莱霉素、阿伐司汀、赫赛汀、格列卫、吉西他滨、托泊替康、多西他赛、亮丙瑞林。 在另一优选例中，所述的治疗肿瘤的药物组合物诱导哺乳动物的肿瘤细胞发生细胞自噬。 在本专利技术的第三方面，提供了一种药物组合物，它含有 (a)作为主要活性成分的0.01-99.9wt％的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐， 式中， R1、R2、R3、R4、R5、R6和n的定义如上， (b)选自下组的一种或多种辅助活性成分雷帕霉素、长春新碱、他莫西芬、白藜芦醇、紫杉醇、替莫唑胺、三苯氧胺、三氧化二砷、大豆三萜皂甙、维生素D类似物、丁氯倍他松、卡巴西平、丙戊酸钠、N-羟基-N’-苯基辛二酰胺(SAHA)、喜树碱、替尼泊苷、秋水仙碱、高三尖杉酯碱、依托泊苷、丙卡巴肼、门冬酰胺酶、顺铂、卡铂、米托蒽醌、环磷酰胺、盐酸氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、塞替派、白消安、氮甲、苯丁酸氮芥、氟尿嘧啶、喃氟啶、优氟啶、卡莫氟、巯嘌呤、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、环胞苷、巯鸟嘌呤、六甲蜜胺、羟基脲、丝裂霉素、阿霉素、表柔比星、博莱霉素、培莱霉素、阿伐司汀、赫赛汀、格列卫、吉西他滨、托泊替康、多西他赛、亮丙瑞林；和 (c)药学上可接受的载体。 在另一优选例中，所述的(b)辅助本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐的用途，　＊＊＊　Ⅰ　式中，　Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地为氢原子或烷基，或者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］与相邻的Ｎ原子一起构成４－７元杂环；　Ｒ↓［３］代表氢原子或－ＮＨ－ＳＯ↓［ ２］－ＣＨ↓［３］；　Ｒ↓［４］代表烷基或酯基；　Ｒ↓［５］代表碘原子或氢原子；　Ｒ↓［６］代表碘原子或氢原子；　ｎ为１－８的正整数，　其特征在于，用于制备细胞自吞噬诱导剂。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：俞强，
申请(专利权)人：上海安普生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31[]