香豆草醚类化合物及其组合物的用途制造技术

本发明专利技术公开了一种从菊科植物中提取的香豆草醚类化合物或其药学上可接受的盐或酯，或者含有该类化合物的植物提取物在制备治疗自身免疫性肝病、病毒性肝炎药物方面的应用。体外和动物体内实验证明，这种从菊科植物中提取的香豆草醚类化合物可有效治疗和改善自身免疫性肝病、病毒性肝炎的症状。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及植物提取物，尤其涉及一种从菊科植物中提取的香豆草醚类化 合物，或者含有该化合物的药物组合物的用途。
技术介绍
墨旱莲是一味传统的中药材，为菊科植物鳢肠(EcliptaprostrataLinn.) 的全草，始载于《唐本草》。中医认为墨旱莲性甘酸、凉，入肝、肾经，具有 滋肝补血、凉血止血之功效，主治吐血、咳血、须发早白、淋浊、带下等症。据报道，墨旱莲全草含皂甙、黄酮、鳢肠素(Ecliptine)、鞣质、维生 素、烟碱以及多种噻吩化合物等；叶含香豆草醚类化合物，如蟛蜞菊内酯 (Wedelolactone)、去甲基蟛蜞菊内酯和去甲基蟛蜞菊内酯-7-葡萄糖甙。1956年，Govindachari等首次从Wedelia calendulacea中分离出香豆草 醚类成分蟛蜞菊内酯Oedelolactone)，其结构为<formula>formula see original document page 4</formula>(Chemical Examination of Wedelia Calendulacea, Part I, Structure of Wedelolactone. Govindachari, et al. Journal of the Chemical Society, 1956， 629-632; Chemical Investigation of Wedelia Calendulacea, Part II, The Position of the Methoxyl Group in Wedelolactone. Govindachari, et al. Journal of the Chemical Society, 1957， 545-547)。其后Bhargava等从旱莲草(iiWipta 中分离出去甲蟛蜞菊内酯 (demethylwedelolactone)， 结构式为<formula>formula see original document page 5</formula>(Isolation of desmethylwedelolactone and its glucoside from Eclipta alba. Bharg纖KK. ， et al. Indian J Chem， 1970, 8(7) :664-665 )。Li CC.等及美国专利6, 552， 071公开了该类化合物衍生物的结构及合成方 法(Total synthesis of wedelolactone. Li CC.， et al. J Org Chem， 2003, 68(22) :8500-8504; Methods for treating cell death diseases and inflammation. Yuan, et al. United States Patent 6,552,071)。现代药理学研究表明，墨旱莲具有止血、免疫调节、扩血管、抗诱变、抗 炎等方面的作用。有研究表明，墨旱莲有较强的免疫双向调节作用。墨旱莲的 乙酸乙酯提取物可显著增强免疫功能低下小鼠的T细胞介导的细胞免疫应答、 对抗免疫器官萎縮，还可显著提高血清溶血素水平及外周血T淋巴细胞CD4亚 群的比例；但对于免疫功能正常的小鼠，墨旱莲的乙酸乙酯提取物则能显著抑 制其T细胞介导的细胞免疫应答(墨旱莲的免疫抑制作用.覃华，刘梅，刘雪 英，包国林.陕西中医，2002， 23 ( 1) : 73;墨旱莲乙酸乙酯总提物对免疫抑 制小鼠免疫功能的影响.刘雪英，王庆伟，赵越平，蒋永培.中成药，2001， 23 (1) : 43-45;墨旱莲乙酸乙酯总提物对T淋巴细胞功能的调节.刘雪英，赵 越平，蒋永培，汤海峰.第四军医大学学报，2001， 22 (8) : 754-756)。还 有研究表明，墨旱莲水煎剂能够对抗环磷酰胺所造成的免疫损伤，抑制胸腺细 胞凋亡(墨旱莲对小鼠胸腺细胞凋亡的调节作用.景辉，白秀珍，杨学东，郭 云才，李键.数理医药学杂志，2005， 18 (4) : 318-320)。此外，国内外多篇文献报道墨旱莲具有较强的肝保护作用。B叩inder Singh 等人通过研究墨旱莲的石油醚、苯、丙酮和50%乙醇提取物对四氯化碳毒性的 肝保护作用，发现其中以50%乙醇提取物的肝保护作用最显著(墨旱莲的肝保 护作用.B叩inder Singh,等.国外医学中医中药分册，1991， 13 (6) : 29)。 李春洋等人研究表明，墨旱莲的乙酸乙酯提取物对醋氨酚诱发的急性肝损伤有 较好的保护作用，能明显抑制肝损伤小鼠sALT、 sAST的升高(墨旱莲提取物 对肝保护作用的影响.李春洋，白秀珍，杨学东.数理医药学杂志，2004， 17(3): 249-250)。有文献报道认为，中药墨旱莲主要起肝保护作用的化学成分是香豆草醚类化合物蟛蜞菊内酯和去甲蟛蜞菊内酯，这两种成分在CCl,、 D-氨基半 乳糖和毒伞素诱导的肝损伤模型中均显示较强的肝保护作用(Coumestans as the main active principles of the liver drugs Elipta alba and wedelia calendulaced. Wager H, Geyer B， Kisoy， et al, Planta Med， 1986， 5:374)。至于其肝保护作用的机制，有学者认为是通过保护细胞溶酶体膜的稳定性、调节微粒体的药物代谢酶的功能实现的(H印atoprotective effects of Eclipta alba on subcellular levels in rats. A. K. Saxena, B. Singh, et al. Journal of Eth,ha醒cology， 1993, 40:155-156)。目前在研究墨旱莲肝保护作用的文献当中，大部分研究者使用CC14、 D-氨 基半乳糖和醋氨酚诱发的肝损伤模型，它们致肝损伤的机理如下CCh通过肝 内的CYP2E1代谢生成氧化活性中间产物(R0I)，从而造成生物膜结构的破坏 和功能损伤，主要表现为肝小叶中央区肝细胞坏死、脂肪变性、反应性增生等 脂质过氧化反应；D-氨基半乳糖可掺入正常己糖分子干扰膜结构的形成和功 能，从而诱导肝细胞坏死，此外，其还可使肝细胞TNF-cimRNA的表达水平上 调，增强肝细胞对促炎因子的敏感性；醋氨酚经体内P450代谢可生成活性代 谢产物(NAPQI)，它与肝细胞内大分子发生共价结合形成加合物，从而诱发 氧应激反应，造成肝脏过氧化损伤。以上所述的肝损伤模型中，大部分通过诱 发氧应激反应，造成急性肝损伤。自身免疫性肝病，是指由于机体的免疫系统攻击自身的肝组织所造成的一 组疾病，其病因及发病机制目前尚不完全清楚。临床常见的自身免疫性肝病包 括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎。自身免疫性肝炎(Autoimmune H印atitis， AIH)是一种累及肝脏实质的 特发性疾病。AIH无可确本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ的香豆草醚类化合物或其药学上可接受的盐或酯，或者含式Ⅰ的香豆草醚类化合物或其药学上可接受的盐或酯的提取物的用途，　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　式中，　　　　Ｒ↓［１］代表氢原子、羟基、甲氧基；　　　　Ｒ↓［２］代表氢原子、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；　　　　Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、甲氧基；　　　　其特征在于，被用于制备治疗自身免疫性肝病或病毒性肝炎的药物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：俞强，
申请(专利权)人：上海安普生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]