本发明专利技术公开了式（Ⅰ）化合物或其立体异构体、互变异构体或者可药用盐或溶剂化物，其中ｊ、ｋ、Ｕ、Ｗ、Ｒ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［７ａ］如说明书中所描述。本发明专利技术还公开了天冬氨酰蛋白酶的抑制方法，特别是心血管疾病、认知疾病和神经变性疾病的治疗方法。本发明专利技术还公开了使用式（Ⅰ）化合物以及与之联用的胆碱酶抑制剂或毒蕈碱ｍ↓［１］激动剂或ｍ↓［２］拮抗剂来治疗认知或神经变性疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】天冬氨酰蛋白酶抑制剂专利
本专利技术涉及天冬氨酰蛋白酶抑制剂，含有天冬氨酰蛋白酶抑制剂 的药物组合物，其在治疗心血管疾病、^人知疾病和神经变性疾病中的 用途，以及其作为人免疫缺陷病毒、疟原虫天冬氨酸蛋白酶(plasmepsms)、组织蛋白酶D和原虫酶抑制剂的用途。
技术介绍
迄今已知有许多天冬氨酸蛋白酶，包括胃蛋白酶A和C、肾素、 BACE、 BACE 2、 Napsm A和组织蛋白酶D,其与病理状况有牵连。 肾素-血管紧张素系统(RAS)在调节血压及体液电解质中的作用已经被 确认(Opanl, S.等人,N Engl J Med 1974; 291: 381-401/446-57)。八肽血管紧张素-II是一种强效血管收缩剂和刺激肾上腺醛固酮释放的物 质，由前体十肽血管紧张素-I加工而成，而十肽血管紧张素-I又由血 管紧张素原通过肾素酶加工而成。还发现血管紧张素-II参与血管平滑 肌细胞生长、发炎、活性氧类别的产生及血栓形成，并影响动脉粥样 化形成及血管损伤。在临床上，通过拮抗血管紧张素-I的转化而中断 血管紧张素-II的产生，由此获得的益处是大家所熟知的，并且市场上 也有许多ACE抑制剂药物。预计阻断血管紧张素原向血管紧张素-I的 早期转化(即抑制肾素酶)，可产生类似但并不完全相同的效果。因为 肾素是一种天冬氨酰蛋白酶，其唯一天然底物是血管紧张素原，所以据信，对于控制高血压和相关症状来说，通过抑制血管紧张素-n进行 调节，将产生较少的副作用。另一种蛋白酶，即组织蛋白酶D，涉及溶酶体生源及蛋白质靶向， 还可能参与抗原加工及肽片段的呈递。组织蛋白酶D涉及许多疾病， 包括阿尔茨海默病、结締组织病、肌肉萎缩症及乳腺癌。阿尔茨海默病(AD)是最终致命的进行性神经变性疾病。疾病的发 展伴随着与记忆、推理、定向以及判断相关的认知功能的逐渐丧失。 行为变化，包括精神错乱、抑郁和攻击行为，也表明了疾病的发展。 据信是因为海马和大脑皮层中神经元功能改变和神经元损失而导致认知及行为功能障碍。现有的AD治疗是治标性治疗，虽然它们可以改 善认知障碍和行为障碍，但是并不能阻止疾病的进程。因此，不符合中止疾病发展的AD治疗的医学要求。AD的病理标志是胞外P淀粉状蛋白(AP)斑的沉积以及由异常磷酸 化蛋白(tau)构成的胞内神经原纤维缠结。AD患者在已知对记忆和认 知很重要的脑区呈现特征性AP沉积。据信A(3是神经元细胞丧失以及 与认知和行为衰退相关的功能障碍的根本病原体。淀粉状蛋白斑主要 包含由40-42个氨基酸残基构成的AP肽，AP肽通过加工淀粉状蛋白 前体蛋白(APP)而成。通过多种不同的蛋白酶活性加工APP。 (3分泌酶 在对应于AP的N端位置切割APP，然后y分泌酶在其C端位置切割 APP，得到A卩肽。APP还可被ot分泌酶切割，产生分泌型非淀粉状蛋 白生成片段(通常称为可溶性APP)。一种称为BACE-1的天冬氨酰蛋白酶被鉴定为在对应于Ap肽的 N端位置负责切割APP的(3分泌酶。累积的生物化学证据及遗传学证据表明，Ap在AD的病因中起主 要作用。例如，已证实A(3在体外及注入啮齿动物脑后对神经元细月包 都具有毒性。而且，已知在遗传性早发作性AD中存在已确认的APP 突变或早老蛋白。这些突变增加了 AP的生成，被认为是AD的病因。因为AP肽的形成是P分泌酶活性的结果，所以抑制BACE-1应该 可抑制A(3肽的形成。因此，抑制BACE-1是一种用于AD及其它由A(3 斑沉积引起的认知疾病和—申经变性疾病的治疗方法。人免疫缺陷病毒(HIV)是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原 体。在临床上已证明，作为HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的化合物例如 茚地那韦、利托那韦和沙套那韦导致病毒负荷降低。因此，预计本文 所述化合物可用于治疗AIDS。传统上，研究人员的主要目标是HIV-1蛋白酶，HIV-1蛋白酶是一种与肾素相关的天冬氨酰蛋白酶。此外，人类T细胞白血病病毒I型(HTLV-I)是一种人反转录病毒， 在临床上与成人T细胞白血病和其它慢性疾病有关。象其它反转录病 毒一样，HTLV-l需要天冬氨酰蛋白酶来加工病毒前体蛋白，产生成 熟病毒体。这使得天冬氨酰蛋白酶成为富有吸引力的抑制剂设计靶。 (Moore等，Purification of HTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV-I Infection (HTLV-I蛋白酶的纯4匕及用于治疗HTLV-I感染的抑制剂的合成)，55th Southeast Regional Meeting of the American Chemical Society (第55届美国化学学会东南区会议)， Atlanta, GA, US, 2003年11月16-19日，1073. CODEN; 69EUCH Conference, AN 2004: 137641 CAPLUS)。痴原虫天冬氨酸蛋白酶(plasmepsin)是疟原虫的必需天冬氨酸蛋白 酶。抑制天冬氨酰蛋白酶——疟原虫天冬氨酸蛋白酶(特别是I、 II、 IV 及HAP)的化合物正被开发用于治疗疟疾。(Freire等，WO 2002074719; Na Byoung-Kuk等，Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved m wild isolates (间日疾原虫的天冬氨酸蛋白酶在野生分离抹 中高度保守)，Korean Journal of Prasitology (2004年6月)，42(2) 61-6, 期刊代码9435800)。而且，靶向天冬氨酰蛋白酶——疟原虫天冬氨 酸蛋白酶(例如I、 II、 IV和HAP)所用的化合物已用于杀灭疟原虫， 由此治疗受其困扰的患者。作为天冬氨酰蛋白酶抑制剂的化合物例如被描述于2004年12月 13曰提交的申请USSN 11/010,772中，特此引入本文作为参考。WO/9304047,特此引入本文作为参考，描述了具有喹唑啉-2-(石克 代)酮核的化合物。该文献声称该文描述的化合物是HIV反转录酶抑 制剂。美国公开US 2005/0282826 Al,特此引入本文作为参考，描述了 二苯基咪唑并嘧啶或-咪唑胺，据称其可以在患者中用于治疗、预防或 减轻以-提高的(3淀;盼沉淀或(3类淀^^分水平为特^i的疾病或病症。该/> 开中提及的疾病状态包括阿尔茨海默病、轻^B人知损伤、Down's综 合征、具有荷兰型淀粉样变性病的遗传性脑出血、脑淀粉样血管病和 退4匕性痴呆症。美国/A开US 2005/0282825 Al,特此引入本文作为参考，描述了 氨基-5,5-二苯基咪唑酮，据称其可以在患者中用于治疗、预防或减轻 以提高的卩淀粉沉淀或卩类淀粉水平为特征的疾病或病症。该公开中 提及的疾病状态包括阿尔茨海默病、轻微认知损伤、Down's综合征、 具有荷兰型淀粉样变性病的遗传性脑出血、脑淀粉样血管病和退化性 痴呆症。揭示可用于治疗阿尔茨海默病的化合物的其它公开包括WO 2006/044492,其揭示据称是P-分泌酶的抑制剂的螺哌本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有结构式Ⅰ的化合物 ＊＊＊ Ⅰ 或其立体异构体、互变异构体或其可药用盐或溶剂化物， 其中 ｊ是０或１； ｋ是０或１，条件是如果ｋ是１，那么Ｕ不能是－Ｎ－； Ｗ是键、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ↑［６］）（Ｒ↑［７］）－、－Ｎ（Ｒ↑［５］）－、－Ｃ（Ｒ↑［６］）（Ｒ↑［７］）Ｃ（＝Ｏ）－或－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ↑［５］））－； Ｕ是－Ｎ－或－Ｃ（Ｒ↑［６］）－； Ｒ是１－５个Ｒ↑［２１］基团； Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［５］独立地选自Ｈ、烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、 －ＯＲ↑［１５］，－ＣＮ，－Ｃ（＝ＮＲ↑［１１］）Ｒ↑［８］，－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］，－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］，－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［１０］，－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１０］，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１１］）（Ｒ↑［１２］），－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１１］）（Ｒ↑［１２］），－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［１１］）（Ｒ↑［１２］），－ＮＯ↓［２］，－Ｎ＝Ｃ（Ｒ↑［８］）↓［２］和－Ｎ（Ｒ↑［１１］）（Ｒ↑［１２］），条件是Ｒ↑［１］和Ｒ↑［５］不都选自－ＮＯ↓［２］、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ↑［８］）↓［２］和－Ｎ（Ｒ↑［１１］）（Ｒ↑［１２］）； Ｒ↑［３］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立地选自Ｈ、烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、卤素、 －ＣＨ↓［２］－Ｏ－Ｓｉ（Ｒ↑［９］）（Ｒ↑...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱昭宁，B麦基崔克，A史丹佛，WJ格林里，刘孝祥，M曼德，JH佛特，C史翠克林德，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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