一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法。它先将对氰基苯甲酸甲酯加入反应釜中，以醋酐为溶剂，加入金属催化剂Ⅰ和助催化剂Ⅱ，在氢气条件下升温搅拌反应6-10小时，再过滤、蒸馏得对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯；再将得到的对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯加入反应釜中，加入溶剂Ⅴ、金属催化剂Ⅲ和助催化剂Ⅳ，在氢气条件下升温搅拌反应完全，再过滤、蒸馏回收溶剂，得4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯。本发明专利技术所描述的以对氰基苯甲酸甲酯为起始原料制备4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的合成工艺具有原料易得、成本低、收率高、操作简单、适用于工业化生产等优点，该产物还可以进一步用于制备反式-4-氨甲基环己甲酸，应用潜力较大。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及。它先将对氰基苯甲酸甲酯加入反应釜中，以醋酐为溶剂，加入金属催化剂Ⅰ和助催化剂Ⅱ，在氢气条件下升温搅拌反应6-10小时，再过滤、蒸馏得对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯；再将得到的对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯加入反应釜中，加入溶剂Ⅴ、金属催化剂Ⅲ和助催化剂Ⅳ，在氢气条件下升温搅拌反应完全，再过滤、蒸馏回收溶剂，得4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯。本专利技术所描述的以对氰基苯甲酸甲酯为起始原料制备4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的合成工艺具有原料易得、成本低、收率高、操作简单、适用于工业化生产等优点，该产物还可以进一步用于制备反式-4-氨甲基环己甲酸，应用潜力较大。【专利说明】-种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法
本专利技术涉及一种反式-4-氨甲基环己甲酸的关键中间体4-乙酰氨甲基环己基甲 酸甲酯的制备方法。
技术介绍
反式-4-氨甲基环己甲酸又名止血环酸、氨甲环酸，是一种人工合成的氨基酸，具 有止血抗炎的药理效果，属于纤维蛋白溶解抑制药，临床上被广泛应用于外科、内科、泌尿 科和妇产科等领域的各种出血性疾病和手术时异常出血等。 目前，合成反式-4-氨甲基环己甲酸的化学方法较多，以对氰基苯甲酸为主要中 间体或起始原料是其中较为重要的一类方法，主要包括以下几种：1)以对甲基苯腈为起 始原料，经氧化得对氰基苯甲酸，再依次用雷尼镍和金属钼催化氢化氰基和苯环，最后重 结晶得到反式 _4_ 氨甲基环己甲酸（Satyavathi, K. J 2009，25(4): 987-992. ) ;2)以对氰基苯甲酸为起始原料，经雷尼镍催化氢化氰基得到对氨甲基苯甲酸， 即止血芳酸（W02006053882A2)，而止血芳酸可以通过苯环的加氢、异构来制备反式-4-氨 甲基环己甲酸，问题是使用的催化剂都较昂贵，如CN102276490A中采用的是Pt-M/C催化 齐[J(M=Ru、La、Ce、Co、Ni) ;CN100336799C中采用的是Pt02催化剂；或使用LiBH4作为还原 剂还原氰基（JP63255252A) ;3)同样以对氰基苯甲酸为起始原料，在氢氧化钡下经Pd-Al203 和Ru-C催化加氢得到约73%的反式-4-氨甲基环己甲酸（JP57188547A)。但是同样需要 使用成本较高的钼类金属催化剂。研究表明，选择对氰基苯甲酸甲酯为起始原料，在进行 氰基加氢时，也会发生常见的脱氨副反应（Krupka，J.泛挪.,2010,104，707·; Crestani, M. G. Appl. Catal., A, 2009,363, 230-234. ；Enthaler, S. ; Beller, M. ChemSusChem. , 2008, 1, 1006-1010. ；Krupka, J. ; Drahonsky, J. ; Hlavackova, A. Tfeaa fei·，2013，108: 91-105·)，如下所不： 【权利要求】1. ，其特征在于工艺步骤如下： 1) 对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯的制备 将对氰基苯甲酸甲酯加入反应釜中，以醋酐为溶剂，加入金属催化剂I和助催化剂Π ， 在氢气条件下升温搅拌反应6-10小时，待反应完全，将反应液过滤，滤液蒸馏回收醋酸和 醋酐，得白色固体对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯； 2) 4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备 将步骤1)得到的对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯加入反应釜中，加入溶剂V、金属催化剂III 和助催化剂IV，在氢气条件下升温搅拌反应，待反应完全，将反应液过滤，滤液蒸馏回收溶 齐U，得灰白色固体4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯。2. 根据权利要求1所述的，其特征在 于步骤1)中所述金属催化剂I为雷尼镍、铝镍合金粉、Pd/C、Ru/C或Ru/A1 203中的任意一 种，优选为铝镍合金粉；对氰基苯甲酸甲酯和金属催化剂I的质量比为1:0. 05-0. 35,优选 为 1:0.15-0. 25。3. 根据权利要求1所述的，其特征在于 步骤1)中所述助催化剂II为醋酸钠或醋酸钾，对氰基苯甲酸甲酯和助催化剂II的摩尔比为 1:0. 3-1. 2,优选为 1:0. 6-0. 9。4. 根据权利要求1所述的，其特征在 于步骤1)中氢气压力为0. 3-1. 5MPa，优选为0. 7-1. OMPa ;反应温度为20-70° C，优选为 45-60。 C。5. 根据权利要求1所述的，其特征在 于步骤2)中所述金属催化剂III为雷尼镍、铝镍合金粉、Ru/C、Ru/A1 203中的任意一种，优选 为Ru/AIA，对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯和金属催化剂III的质量比为1:0. 05-0. 25,优选为 1:0. 10-0. 15。6. 根据权利要求1所述的，其特征在于 步骤2)中所述助催化剂IV为甲醇钠、醋酸钠、醋酸钾中的任意一种，优选为甲醇钠，对乙酰 氨甲基苯甲酸甲酯和助催化剂IV的摩尔比为1 :0.001-0. 008,优选为1:0. 003-0. 005。7. 根据权利要求1所述的，其特征在于 步骤2)中所述溶剂V为四氢呋喃、体积比为1:1的四氢呋喃和甲醇胺的混合液、甲苯中的 任意一种，优选为四氢呋喃。8. 根据权利要求1所述的，其特征在于 步骤2)中氢气压力为5-10MPa，优选为7-9MPa。9. 根据权利要求1所述的，其特征在于 步骤2)搅拌反应温度为70-150° C，优选为120-140° C。10. 根据权利要求1所述的，其特征在 于步骤2)反应时间为8-13小时。【文档编号】C07C229/46GK104151183SQ201410365256【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年7月29日 优先权日:2014年7月29日 【专利技术者】李振华, 方丽, 符建琼, 王建, 周君 申请人:浙江工业大学, 浙江台州清泉医药化工有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种4‑乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于工艺步骤如下：1）对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯的制备    将对氰基苯甲酸甲酯加入反应釜中，以醋酐为溶剂，加入金属催化剂Ⅰ和助催化剂Ⅱ，在氢气条件下升温搅拌反应6‑10小时，待反应完全，将反应液过滤，滤液蒸馏回收醋酸和醋酐，得白色固体对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯；2）4‑乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备将步骤1）得到的对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯加入反应釜中，加入溶剂Ⅴ、金属催化剂Ⅲ和助催化剂Ⅳ，在氢气条件下升温搅拌反应，待反应完全，将反应液过滤，滤液蒸馏回收溶剂，得灰白色固体4‑乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李振华，方丽，符建琼，王建，周君，
申请(专利权)人：浙江工业大学，浙江台州清泉医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33