用于制备新木榄二硫醇的中间体、其合成方法、中间体和用途技术

本发明专利技术涉及制备具有抗II型糖尿病活性的天然产物新木榄二硫醇的新型中间体、其合成方法及其中间体，以及制备新木榄二硫醇的方法。本发明专利技术提供的新木榄二硫醇的合成方法，合成路线新颖，操作简便，收率高，安全性好，适合工业化生产，解决目前该化合物仅能够由红树林植物浸膏中效率极低的提取分离制备的问题。式I。

【技术实现步骤摘要】
用于制备新木榄二硫醇的中间体、其合成方法、中间体和用途
本专利技术涉及化学合成领域，更具体而言，本专利技术涉及制备具有抗II型糖尿病活性的天然产物新木榄二硫醇（bruguiesulfurol）的新型中间体、其合成方法及其中间体，以及制备新木榄二硫醇的方法。
技术介绍
新木榄二硫醇是从红树林植物木榄中分离得到的一种具有全新骨架结构的五元环二硫化合物（Phytochemistry2009,70,2096-2100），其结构式如下所示：（式I）。研究显示，此化合物对于II型糖尿病靶标蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(proteintyrosinephosphatase1B,PTP1B)具有良好的抑制活性（其抑制浓度为IC50=17.5μΜ），在治疗II型糖尿病及其并发症方面具有很好的应用价值。然而，通过分离手段能够得到的量有限，由此限制了对该化合物进行深入的活性研究以及成药性的评价。
技术实现思路
针对现有技术中存在的上述和其他问题，本专利技术人进行了广泛深入的研究，并最终完成本专利技术。因此，本专利技术的一个目的是提供一种如下式II所示的化合物，该化合物可以用于制备新木榄二硫醇。式II其中，R为保护基。本专利技术的另一个目的是提供一种上式II所示的化合物的制备方法。本专利技术的还一个目的是提供一种新木榄二硫醇的合成方法。本专利技术的再一个目的是提供一种如下式III所示的化合物，该化合物可以用于制备上式II所示的化合物。式III其中，R为保护基，以及X为氯、溴或碘。根据本专利技术的第一个方面，提供了一种如下式II所示的化合物:式II其中，R为保护基。本专利技术中，优选地，所述保护基可为对溴苯甲酰基、对氯苯甲酰基、对碘苯甲酰基、四氢吡喃基，更优选为对溴苯甲酰基、四氢吡喃基，最优选为四氢吡喃基。根据本专利技术的第二个方面，提供了一种上式II所示的化合物的制备方法，该方法包括：c)使式III化合物与二硫化钠在相转移催化剂作用下反应得到式II化合物，其中，R为保护基，以及X为氯、溴或碘。本专利技术中，在步骤c）中，优选地，所述式III化合物与二硫化钠的摩尔比为1:1～5，更优选1:1～2；优选地，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵；优选地，反应所用溶剂为二氯甲烷或氯仿与水的混合溶剂；优选地，反应温度为0℃～50℃，更优选0℃～20℃；和/或，优选地，反应时间为1～40小时，更优选2～15小时。在上式II所示的化合物的制备方法中，优选地，所述式III化合物可以由以下步骤制备：a)使式V化合物经开环反应得到式IV化合物，其中，X的定义如上所述;b）将式IV化合物的羟基进行保护得到式III化合物，其中，R的定义如上所述。本专利技术中，在步骤a）中，对所述开环反应的反应条件没有特别限制，只要能够进行开环反应即可。作为一个实例，所述开环反应可以在例如盐酸、氢溴酸或氢碘酸的存在下进行。优选地，式V化合物与盐酸、氢溴酸或氢碘酸的摩尔比为1:1～5，更优选1:1～3；优选地，反应所用溶剂可以为四氢呋喃、乙醚、二氧六环、苯、甲苯、水或其混合物；优选地，反应温度可以为-40℃～室温，更优选-20℃～0℃，最优选-10℃～0℃；和/或，优选地，反应时间可以为1～10小时，更优选1～5小时。本专利技术中，在步骤b）中，对所述羟基保护反应的类型没有特殊限制，只要能够保护羟基即可。所述羟基保护反应可以采用本领域中的任何羟基保护反应来进行。作为一个实例，可以使所述式IV化合物与3,4-二氢吡喃在催化剂的作用下得到羟基被四氢吡喃基（THP）保护的式III化合物，其中，优选地，所述式IV化合物与3,4-二氢吡喃的摩尔比为1:1～10，更优选1:1～3。所述催化剂可以为选自对甲苯磺酸、吡啶对甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸、乙酸和樟脑磺酸中的一种或多种；反应所用溶剂可以为甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、二甲亚砜或其混合物；优选地，反应时间可以为2～10小时；和/或，优选地，反应温度可以为-78℃～室温。根据本专利技术的第三个方面，提供了新木榄二硫醇的合成方法，该方法包括：d)使式II化合物经过氧化并脱保护得到式I化合物，其中，R为保护基。本专利技术中，在步骤d)中，对氧化反应所用的氧化剂没有特殊限制，只要能够实现本专利技术的氧化目的即可，例如，所述氧化剂可以为间氯过氧苯甲酸或过氧叔丁醇。优选地，反应所用溶剂可以为二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或氯仿；优选地，反应温度可以为0℃～60℃，更优选0℃～20℃；和/或，反应时间可以为1～40小时，更优选2～15小时。本专利技术的一个优选实施方式中，在步骤d）中，用式4化合物在氧化剂作用下进行氧化并脱保护得到化合物式I，反应式如下：式4式I。本专利技术中，例如，其中，作为式II化合物的具体实例的所述式4化合物可以按下述方法制备：在步骤a）中，以环氧溴丙烷（式1化合物）为起始原料，在氢溴酸的作用下，打开环氧得到1,3-二溴-2-丙醇（式2化合物）；在步骤b）中，1,3-二溴-2-丙醇（式2化合物）与3,4-二氢吡喃在吡啶对甲苯磺酸盐的催化作用下得到羟基被保护的式3化合物，在步骤c）中，式3化合物与二硫化钠水溶液在相转移催化剂四丁基溴化胺的作用下反应生成式4化合物；其中，二硫化钠水溶液可以通过使含有结晶水的硫化钠与硫粉在加热的条件下反应制备。上述具体合成方法可以用下面反应路线I表示：式1式2式3式4反应路线I因此，本专利技术提供的天然产物新木榄二硫醇的合成方法，合成路线新颖，操作简便，收率高，重现性好，适合工业化生产，解决目前该类化合物仅能够由红树林植物浸膏中效率极低的提取分离制备的问题。具体实施方式在下文中，将通过示例性提出的实施例来更加详细地描述本专利技术，然而，本专利技术的范围并不限于实施例。实施例NMR用Bruker-AMX300核磁共振仪测定；EI-MS用Finnigan-MAT-95质谱仪测定；柱层析硅胶柱、薄层硅胶板均为青岛海洋化工有限公司或烟台化工研究所实验厂柱硅胶H（100-200目，200-300目，10-40μM）。环氧溴丙烷、硫粉、硫化钠，化学纯，中国医药集团化学试剂有限公司。实施例1：1,3-二溴-2-丙醇（式IV化合物）的合成在插有温度计的三口瓶中加入20克环氧溴丙烷（式V化合物），降温至0℃以下，缓慢滴加32克氢溴酸（40%），过程中剧烈放热，控制温度低于5℃，加料完毕，保持0℃搅拌4小时，乙醚萃取两次，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，再用水洗涤有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤减压蒸去溶剂，得到无色油状物（式IV化合物）27克，收率：85%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.00(m,1H),3.58(d,1H),3.56(d,1H),2.6(br,1H)。实施例2：2-（1,3-二溴-2-丙氧基）-四氢吡喃（式III化合物）的合成1.09克1,3-二溴-2-丙醇（式IV化合物）溶解于10毫升四氢呋喃中，再加入0.84克3,4-二氢吡喃，接着加入125毫克吡啶对甲基苯磺酸盐，室温搅拌2小时，加入30毫升乙酸乙酯稀释，用30毫升水洗两次，再用30毫升饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物以本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下式II所示的化合物：式II其中，R为保护基，优选地，所述保护基为对溴苯甲酰基、对氯苯甲酰基、对碘苯甲酰基或四氢吡喃基，更优选为对溴苯甲酰基或四氢吡喃基，最优选为四氢吡喃基。

【技术特征摘要】
1.一种如下式II所示的化合物：其中，R为保护基且不为2-甲基丙烯酰基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述保护基为对溴苯甲酰基、对氯苯甲酰基、对碘苯甲酰基或四氢吡喃基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述保护基为对溴苯甲酰基或四氢吡喃基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述保护基为四氢吡喃基。5.一种权利要求1所述的化合物的制备方法，该方法包括：c)使式III化合物与二硫化钠在相转移催化剂作用下反应得到式II化合物，其中，R的定义如权利要求1所述，以及X为氯、溴或碘。6.根据权利要求5所述的方法，其中，在步骤c)中，所述式III化合物与二硫化钠的摩尔比为1:1～5；所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵；反应所用溶剂为二氯甲烷或氯仿与水的混合溶剂；反应温度为0℃～50℃；和/或，反应时间为1～40小时。7.根据权利要求5所述的方法，其中，在步骤c)中，所述式III化合物与二硫化钠的摩尔比为1:1～2；反应温度为0℃～20℃；和/或，反应时间为2～15小时。8.根据权利要求5所述的方法，其中，还包括由以下步骤制备式III化合物的步骤：a)使式V化合物经开环反应得到式IV化合物，其中，X的定义如权利要求5所述；b)将式IV化合物的羟基进行保护得到式III化合物，其中，R的定义如权利要求1所述。9.根据权利要求8所述的方法，其中，在步骤a)中，所述开环反应在盐酸、氢溴酸或氢碘酸的存在下进行。10.根据权利要求9所述的方法，其中，在步骤a)中，式V化合物与盐酸、氢溴酸或氢碘酸的摩尔比为1:1～5；反应所用溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环、苯、甲苯、水或其混合物；反应温度为-40℃～室温；和/或，反应时间为1～10小时。11.根据权利要求10所述的方法，其中，在步骤a)中，式V化合物与盐酸、氢溴酸或氢碘酸的摩尔比为1:1～3；反应温度为-20℃～0℃；和/或，反应时间为1～5小时。12.根据权利要求10所述的方法，其中，在步骤a)中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭跃伟，沈旭，陈静，陈静，龚景旭，陈莉莉，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31