一种脂溶性铂配合物注射用冻干制剂的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种脂溶性铂配合物注射用冻干制剂的制备方法，所述冻干制剂的活性成分为顺[((1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N')二(十四烷酰氧基)]合铂(II)，所述冻干制剂的中心粒径分布为4～36μm，所述制备方法包括：(1)配制顺[((1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N')二(十四烷酰氧基)]合铂(II)药物溶液的步骤，其中所述药物溶液使用叔丁醇和环己烷进行配制；(2)冻干所得溶液的步骤。本发明专利技术制备方法可获得质量合格的产品，且无需设置特殊的保温装置，制备过程中操作简便，无需调节药物溶液含水量以控制冻干制剂的颗粒形态，同时不会造成冻干机内真空泵油的乳化，更不会损害真空泵，生产效率高，成本低。

【技术实现步骤摘要】
一种脂溶性铂配合物注射用冻干制剂的制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种脂溶性铂配合物注射用冻干制剂的制备方法。
技术介绍
顺[((1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N')二(十四烷酰氧基)]合铂(II)一水合物是一种脂溶性铂配合物，是日本住友公司于2010年1月20日在日本上市的一种治疗肝细胞癌(HCC)的注射用冻干制剂的活性成分，其结构式如下：该化合物与碘化油(碘化罂粟子油脂肪酸乙酯，ethylesterofiodinatedpoppy-seedoilfattyacid)的亲和性高，可稳定地混悬于碘化油中构成缓释药物，经导管插入肝动脉内给药后，能够选择性地、长时间滞留在癌症部位，缓慢释放出来。该药物对肝癌、恶性淋巴癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌或表面膀胱癌均显示出优异的临床治疗效果。专利文献CN1571666A(公开日2005-01-26)公开了一种冻干制剂的制备方法，该方法先将顺[((1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N')二(十四烷酰氧基)]合铂(II)一水合物溶解在叔丁醇中形成药物溶液，然后调节药物溶液的含水量(1～6mg/ml)，再进行除菌过滤并冻干获得。根据该专利披露的信息，使用纯的叔丁醇进行冻干所获得的制剂颗粒形态为针状颗粒，在碘化油中不容易混悬均匀，混悬液室温长时间放置时，粘度增加明显并且分离成两层，不利于临床使用。所以在配制的药物溶液中精确调节药液的含水量，使最终获得的冻干制剂颗粒形态为球形或类似球形颗粒。该法制备的制剂中心粒径分布3～25μm且D90％值不超过40μm，混悬在碘化油中24小时沉降体积比无明显变化，混悬液黏度增加小于初始黏度的2.5倍。但是，由于溶剂叔丁醇的凝固点为25.5℃，在生产过程中为了防止药物溶液凝固，冻干前的制备过程需要对药物溶液进行保温，因此，需要在生产线上设置保温装置才能使生产顺利进行，生产成本较高，操作不方便；同时，还需要将环境温度控制在28℃～35℃，相对湿度控制在5％～40％，该环境条件下操作人员舒适度较差。另外，为了使制剂与碘化油有良好的配伍效果，该工艺必须通过加入蒸馏水对药物溶液的含水量进行精确控制，而顺[((1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N')二(十四烷酰氧基)]合铂(II)不溶于水，加水调节过程中非常容易出现局部析出现象，因此必须在不断搅拌的状态下缓慢、微量地加入水，操作繁琐，生产效率较低。专利文献CN102266297A(公开日2011-12-07)公开了一种冻干粉针剂的制备方法，该方法首先将顺[((1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N')二(十四烷酰氧基)]合铂(II)一水合物溶解在叔丁醇中，然后加入适量(1～3％)无水乙醇，再进行除菌过滤并冻干获得。该方法制备的制剂颗粒中心粒径分布为10～25μm，混悬在碘化油中24小时沉降体积比无明显变化，混悬液黏度增加小于初始黏度的2.5倍。该制备方法因在叔丁醇药液中加入了1～3％的无水乙醇，降低了药液的凝固点，室温(25℃)下不会发生凝固，因而其生产线上无需设置特殊的保温装置，降低了成本，操作也方便。然而，由于药物溶液中无水乙醇的凝固点为-114.3℃，常规冻干机的搁板和冷肼最低工作温度分别为-50℃和-80℃，根本不能达到这样的低温对其冻结，升华过程中无水乙醇为蒸发状态，而非冻干的升华状态，因而容易引起喷瓶现象。另外，由于无水乙醇凝固点太低，常规冻干机根本无法冻结捕集，导致其挥发进入设备的真空系统中，轻则乳化真空泵油，使泵油报废，重则损伤密封元件，造成真空泵损坏，降低设备使用寿命，增加维护成本。另外，上述两种制备方法中，由于顺[((1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N')二(十四烷酰氧基)]合铂(II)一水合物在叔丁醇单一溶剂和叔丁醇与无水乙醇混合溶剂中的溶解度均较低，导致生产过程需要耗费大量的有机溶剂配制药液，进而需使用大规格的包材进行灌装。例如，规格为70mg/支的冻干制剂，其配制的药液浓度为4mg/ml，则制备时每支冻干制剂的灌装量高达17.5ml，需要使用50ml规格的包材进行灌装。使用大规格的包材会提高生产成本，同时由于灌装量大，需消耗大量的有机溶剂，并产生大量的废液，不利于环境保护，也增加了废液处理的成本。另外，由于冻干制剂在使用时需加入碘化油配成混悬液，而配成的混悬液具有一定黏度，大规格的包材会粘附较多的混悬液，增加了冻干制剂使用时混悬液的损耗量。因此，需要一种能够克服上述缺陷的用于制备活性成分为顺[((1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N')二(十四烷酰氧基)]合铂(II)的冻干制剂的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服现有技术的缺陷，提供一种顺[((1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N')二(十四烷酰氧基)]合铂(II)的注射用冻干制剂的制备方法，该方法制得的冻干制剂质量稳定，能够在碘化油中形成稳定的混悬液，便于临床注射给药；该方法可采用常规冻干机制备，无需设置特殊的保温装置，制备过程中操作简便，无需调节含水量以控制冻干制剂的颗粒形态，同时不造成冻干机内真空泵油的乳化，更不会损害真空泵。本专利技术通过将顺[((1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N')二(十四烷酰氧基)]合铂(II)水合物或无水物溶解在叔丁醇和环己烷的溶剂系统中并冻干药物溶液获得冻干制剂；或进一步调整冻干工艺，控制冻干颗粒的粒径分布，使其在碘化油中具有更优越的分散混悬性能及混悬稳定性，混悬液24小时内沉降体积比均无明显变化，黏度增加不超过初始黏度的2.5倍，利于临床使用。还优化了制备工艺，提高了生产效率，降低了成本，更加经济、环保。本专利技术提供了一种脂溶性铂配合物注射用冻干制剂的制备方法，其中所述冻干制剂的活性成分为顺[((1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N')二(十四烷酰氧基)]合铂(II)，所述冻干制剂的中心粒径分布为4～36μm，所述制备方法包括下列步骤：(1)配制顺[((1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N')二(十四烷酰氧基)]合铂(II)药物溶液的步骤，其中所述药物溶液使用叔丁醇和环己烷进行配制；(2)冻干所得药物溶液的步骤。所述药物溶液采用叔丁醇和环己烷进行配制，在配制过程中不限定溶剂或药物加入的顺序及方式。例如可使用叔丁醇和环己烷混合溶剂溶解药物，也可以使用叔丁醇和环己烷其中之一与药物混合后，再加入另一种溶剂使药物溶解。为方便配制操作，本专利技术优选首先配制叔丁醇与环己烷的混合溶剂，再加入顺[((1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N')二(十四烷酰氧基)]合铂(II)水合物或无水物，从而提高配制效率。优选地，所述制备方法还包括：将药物溶液冻干之前过有机微孔滤膜的步骤。优选地，所述冻干制剂的中心粒径分布为4～31μm，更优选为4～25μm，再优选为6～15μm。优选地，所述叔丁醇和环己烷混合溶剂中环己烷的比例为0.3～50％。当所述比例低于0.3％时，叔丁醇和环己烷混合溶剂的凝固点仍然较高，在20℃条件下仍会出现凝固现象，生产线上仍需使用特殊的保温装置和严格控制环境的温湿度。优选地，所述叔丁醇和环己烷混合溶剂中环己烷的比例为2～50％。更优选地，所述叔丁醇和环己烷混合溶剂中环己烷的比例为5～50％。当所述比例高于5％时，顺[((1R,2R)-1,2-环己本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种脂溶性铂配合物注射用冻干制剂的制备方法，所述冻干制剂的活性成分为顺[((1R,2R)‑1,2‑环己二胺‑N,N')二(十四烷酰氧基)]合铂(II)，所述冻干制剂的中心粒径分布为4～36μm，所述制备方法包括下列步骤：(1)配制顺[((1R,2R)‑1,2‑环己二胺‑N,N')二(十四烷酰氧基)]合铂(II)药物溶液的步骤，其中所述药物溶液使用叔丁醇和环己烷进行配制；(2)冻干所得溶液的步骤。

【技术特征摘要】
2013.09.30 CN 201310461804.7;2013.11.21 CN 20131051.一种脂溶性铂配合物注射用冻干制剂的制备方法，所述冻干制剂的活性成分为顺[((1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N')二(十四烷酰氧基)]合铂(II)，所述冻干制剂的中心粒径分布为4～36μm，所述制备方法包括下列步骤：(1)配制顺[((1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N')二(十四烷酰氧基)]合铂(II)药物溶液的步骤，其中所述药物溶液使用叔丁醇和环己烷混合溶剂进行配制，其中所述叔丁醇和环己烷混合溶剂中环己烷的比例为0.3～50％，药物溶液中顺[((1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N')二(十四烷酰氧基)]合铂(II)的含量为4～40mg/mL；(2)冻干所得溶液的步骤；其中所述冻干的预冻方式为缓慢降温预冻方式，预冻条件包括搁板温度-30℃～-50℃，维持至将药物溶液全部冻结实；或者其中所述冻干的预冻方式为快速降温预冻方式，冻干机的搁板温度预先降至-30℃～-50℃；或者其中所述冻干的预冻方式为阶段降温预冻方式，所述阶段降温预冻方式包括预冻阶段一和预冻阶段二，其中预冻阶段一搁板温度5℃～-20℃，维持0.5～5小时；预冻阶段二搁板温度-40℃～-50℃，维持至药物溶液全部冻结实。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括将药物溶液冻干之前进行有机微孔滤膜过滤的步骤。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述冻干制剂的中心粒径分布为4～31μm。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述冻干制剂的中心粒径分布为4～25μm。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述冻干制剂的中心粒径分布为6～15μm。6.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述叔丁醇和环己烷混合溶剂中环己烷的比例为2～50％。7.根据权利要求6所述的制备方法，其中所述叔丁醇和环己烷混合溶剂中环己烷的比例为5～50％。8.根据权利要求6所述的制备方法，其中所述叔丁醇和环己烷混合溶剂中环己烷的比例为10～30％。9.根据权利要求6所述的制备方法，其中所述环己烷和叔丁醇混合溶剂中环己烷的比例为2％、5％、10％、20％、30％、40％或50％。10.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：李胜，郭勇，逯蕴，邵玉平，南艳平，闫春玉，杨学林，刘军锋，
申请(专利权)人：神威药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13