注射用脂溶性维生素I粉针剂组合物和制法制造技术

本发明专利技术涉及注射用脂溶性维生素I粉针剂组合物和制法。具体地，本发明专利技术涉及注射用脂溶性维生素I冷冻干燥粉针剂的组合物，其中包含以下重量配比的组分：310～415μg维生素A、4.5～6.0μg维生素D2、2.9～3.5mg维生素E、90～120μg维生素K1。本发明专利技术还涉及所述组合物的制备方法。本发明专利技术提供的组合物具有如说明书所述优异效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于制药工程
，具体地说，涉及一种脂溶性维生素制剂以及其制法，特别是涉及一种注射用脂溶性维生素I粉针剂组合物，以及它的制备方法。
技术介绍
维生素是人和动物为维持正常的生理功能而必需的一类微量有机物质，在人体生长、代谢、发育过程中发挥着重要的作用，人和动物缺乏维生素时不能正常生长，并发生特异性病变，即所谓维生素缺乏症。维生素又名维他命，通俗来讲，即维持生命的物质，是维持人体生命活动必须的一类有机物质，也是保持人体健康的重要活性物质。维生素在体内的含量很少，但不可或缺。各种维生素的化学结构以及性质虽然不同，但它们却有着以下共同点：①维生素均以维生素原(维生素前体)的形式存在于食物中。②维生素不是构成机体组织和细胞的组成成分，它也不会产生能量，它的作用主要是参与机体代谢的调节。③大多数的维生素，机体不能合成或合成量不足，不能满足机体的需要，必须经常通过食物中获得。④人体对维生素的需要量很小，日需要量常以毫克(mg)或微克(μg)计算，但一旦缺乏就会引发相应的维生素缺乏症，对人体健康造成损害。维生素与碳水化合物、脂肪和蛋白质3大物质不同，在天然食物中仅占极少比例，但又为人体所必需。有些维生素如B6和K等能由动物肠道内的细菌合成，合成量可满足动物的需要。动物细胞可将色氨酸转变成烟酸(一种B族维生素)，但生成量不敷需要；维生素C除灵长类(包括人类)及豚鼠以外，其他动物都可以自身合成。植物和多数微生物都能自己合成维生素，不必由体外供给。许多维生素是辅基或辅酶的组成部分。维生素是人和动物营养、生长所必需的某些少量有机化合物，对机体的新陈代谢、生长、发育、健康有极重要作用。如果长期缺乏某种维生素，就会引起生理机能障碍而发生某种疾病。维生素是人体代谢中必不可少的有机化合物。人体犹如一座极为复杂的化工厂，不断地进行着各种生化反应。其反应与酶的催化作用有密切关系。酶要产生活性，必须有辅酶参加。已知许多维生素是酶的辅酶或者是辅酶的组成分子。因此，维生素是维持和调节机体正常代谢的重要物质。可以认为，最好的维生素是以“生物活性物质”的形式，存在于人体组织中。维生素的发现是20世纪的伟大发现之一。1897年，艾克曼(Chrlstlan Eljkman)在爪哇发现只吃精磨的白米即可患脚气病，未经碾磨的糙米能治疗这种病。并发现可治脚气病的物质能用水或酒精提取，当时称这种物质为“水溶性B”。1906年证明食物中含有除蛋白质、脂类、碳水化合物、无机盐和水以外的“辅助因素”，其量很小，但为动物生长所必需。1911年卡西米尔·冯克(KazlmlerzFunk)鉴定出在糙米中能对抗脚气病的物质是胺类(一类含氮的化合物)，它是维持生命所必需的，所以建议命名为“Vltamlne”。即Vltal(生命的)amlne(胺)，中文意思为“生命胺”。以后陆续发现许多维生素，它们的化学性质不同，生理功能不同，也发现许多维生素根本不含胺，不含氮，但丰克的命名延续使用下来了，只是将最后字母“e”去掉。最初发现的维生素B后来证实为维生素B复合体，经提纯分离发现，是几种物质，只是性质和在食品中的分布类似，且多数为辅酶。有的供给量须彼此平衡，如维生素B1、B2和PP，否则可影响生理作用。维生素B复合体包括：泛酸、烟酸、生物素、叶酸、维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、吡哆醇(维生素B6)和氰钴胺(维生素B12)。有人也将胆碱、肌醇、对氨基苯酸(对氨基苯甲酸)、肉毒碱、硫辛酸包括在B复合体内。维生素是一个大家族，目前已知就有二十多种，人们按其溶解性的不同，把维生素分为水溶性维生素和脂溶性维生素两大类。脂溶性维生素包括A、D、E、K四种，水溶性维生素包括B族维生素(B1、B2、B6、B12等)及维生素C。例如，现有临床上使用的注射用脂溶性维生素I粉针剂，其典型的配比为(例如1瓶量或半瓶量)：310～415μg维生素A、4.5～6.0μg维生素D2、2.9～3.5mg维生素E、90～120μg维生素K1；或者其典型的配比为(例如2瓶量或1瓶量)：690μg维生素A、10μg维生素D2、6.4mg维生素E、200μg维生素K1。胃肠外营养(Parenteral nutrltlon，PN)广泛用于多种疾病的治疗和手术期病人的营养支持，维生素作为新陈代谢的重要辅助因子，是胃肠外营养的主要成分。临床主要用于由于手术、大面积烧伤、骨折及其他外伤、严重性感染症以及昏迷状态等原因不能进食，需经胃肠外摄取营养的患者。维生素A，维生素D2，维生素E，维生素K1是机体维持正常代谢和机能所必需的脂溶性维生素。维生素A为促进生长的必要成分，保持视网膜的视觉作用，有维持正常细胞膜稳定的作用，缺乏后将导致身体停止生长、夜盲、眼球干燥及角膜软化。维生素D2可形成骨组织，增加钙及磷的吸收，缺乏后形成骨软化症。维生素E有细胞内的抗氧化作用，为氧自由基清除剂，缺乏后使红细胞膜破坏而溶血，骨骼肌与心肌变性。维生素K1能形成凝血酶原，维持血液凝固功能正常，缺乏后造成凝血酶原缺乏性出血。目前已上市的脂溶性维生素制剂为上述四种脂溶性维生素的注射液或冻干制剂。由于水溶性差此制剂在临床上使用时必须将其加入到脂肪乳输液瓶中应用，所以患者顺应性较差；且其在临床上常与水溶性维生素注射液共用，而水溶性维生素注射液为无菌水溶液，与脂溶性维生素配伍时，也需加入脂肪乳后进行静脉滴注，因此临床使用较不方便。现有技术中为解决脂溶性维生素的溶解性问题，通常会加入较大量的吐温，例如吐温80和/或吐温20，例如处方中吐温的量是维生素E的量的5倍以上甚至达10倍以上。CN1903207A通过适当地加入聚山梨酯80和甘露醇来解决上述脂溶性维生素制剂不溶于水的问题，但试验表明其用水复溶后溶液澄明度并不理想(可见异物和不溶性微粒检测不合格)。CN101366712B则通过同时加入吐温80、吐温20、乙醇、甘氨酸、盐酸半胱氨酸、亚硫酸氢钠、EDTA-2Na、甘露醇等增溶剂来解决这一问题，其加入的辅料种类明显太多，这不但增加了制剂成本，而且使质量控制变得更加困难，各组分之间的相互作用也难以完全掌控；并且，加入的辅料种类越多引起未知不良反应的机会也就越多(如吐温-20具有一定的溶血性)，患者长期使用这些增溶剂或助溶剂，可引起一系列的不良反应如过敏、肾毒性、神经毒性、心血管毒性等；所以这也不是一个好的选择。因此，本领域仍然期待有新的方法制备具有优异性能例如具有优良溶解性能的注射用脂溶性维生素I粉针剂组合物，并且特别期待这些粉针剂组合物中具有少量的吐温添加量。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种具有优异性能例如具有优良溶解性能的注射用脂溶性维生素I粉针剂组合物，并且特别期待这些粉针剂组合物中具有少量的吐温添加量。本专利技术人出人意料地发现，当使用组合的可注射用糖类为辅料时，显著地降低粉针组合物中的吐温量，亦能获得性能优异的粉针组合物。本专利技术基于此发现而得以完成。为此，本专利技术第一方面提供了注射用脂溶性维生素I冷冻干燥粉针剂的组合物，其中包含以下重量配比的组分：310～415μg维生素A、4.5～6.0μg维生素D2、2.9～3.5mg维生素E、90～120μg维生素K1。根据本专利技术第一方面任一实施方案的组合物，其中还包括吐温80。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
注射用脂溶性维生素I冷冻干燥粉针剂的组合物，其中包含以下重量配比的组分：310～415μg维生素A、4.5～6.0μg维生素D2、2.9～3.5mg维生素E、90～120μg维生素K1。

【技术特征摘要】
1.注射用脂溶性维生素I冷冻干燥粉针剂的组合物，其中包含以下重量配比的组分：310～415μg维生素A、4.5～6.0μg维生素D2、2.9～3.5mg维生素E、90～120μg维生素K1。2.权利要求1的组合物，其中包含以下重量配比的组分：310～415μg维生素A、4.5～6.0μg维生素D2、2.9～3.5mg维生素E、90～120μg维生素K1、吐温80，其中维生素E与吐温80的重量比为1：0.2～2，例如重量比为1：0.5～1.5，例如重量比为1：0.5～1.0、乳糖，其中维生素E与乳糖的重量比为1：10～50，例如重量比为1：15～30，例如重量比为1：15～20、麦芽糖，其中乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.2～1，例如重量比为1：0.2～0.8，例如重量比为1：0.2～0.5。3.权利要求1的组合物，其特征在于：其在制备过程中还添加乙醇；在一个实施方案中，所述乙醇是95％乙醇；在一个实施方案中，维生素E与乙醇的重量比为1：3～6，例如重量比为1：4～5；在一个实施方案中，所述乙醇在粉针剂组合物制备的冷冻干燥过程中被除去；其在制备过程中还添加注射用水；在一个实施方案中，注射用水与维生素A的比为1ml：310～415μg；在一个实施方案中，所述注射用水在粉针剂组合物制备的冷冻干燥过程中基本上被除去；和/或其在制备过程中还添加酸碱调节剂；在一个实施方案中，所述酸碱调节剂选自1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。4.权利要求1的组合物，其特征在于：其由西林瓶密封包装；和/或其中水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于7％，更优选低于5％。5.权利要求1的组合物，其中包含以下重量配比的组分：320～380μg维生素A、4.5～5.5μg维生素D2、3.0～3.5mg维生素E、90～110μg维生素K1、吐温80，其中维生素E与吐温80的重量比为1：0.5～1.0、乳糖，其中维生素E与乳糖的重量比为1：15～20、麦芽糖，其中乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.2～0.5；或者，其中包含以下重量配比的组分：330～360μg维生素A、4.75～5.25μg维生素D2、3.1～3.3mg维生素E、95～105μg维生素K1、吐温80，其中维生素E与吐温80的重量比为1：0.5～1.0、乳糖，其中维生素E与乳糖的重量比为1：15～20、麦芽糖，其中乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.2～0.5；或者，其中包含以下重量配比的组分：345μg维生素A、5μg维生素D2、3.2mg维生素E、100μg维生素K1、吐温80，其中维生素E与吐温80的重量比为1：0.5～1.0、乳糖，其中维生素E与乳糖的重量比为1：15～20、麦芽糖，其中乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.2～0.5；或者其中所述维生素A选自维生素A或维生素A棕榈酸酯。6.权利要求1的组合物，其基本上是照如下方法制备得到的：(1)将处方量的维生素A、维生素E、维生素K1和吐温80混合均匀；(2)用乙醇溶解维生素D2，将已溶解的维生素D2加入到步骤(1)所得溶液中，搅拌均匀，在5～10℃温度下静置；(3)用80％注射用水溶解乳糖和麦芽糖，将该糖液缓慢加入到步骤(2)所得溶液中，搅拌至澄清，在2～8℃温度下静置4小时；(4)向步骤(3)所得药液中加入0.1％药用炭，吸附30mIn，脱炭过滤，用酸碱调节剂调节溶液的pH值6.8～7.2，加注射用水定容，经0.22μm聚四氟乙烯滤芯过滤除菌；(5)将药液分装到玻璃瓶中，置冷冻干燥机中进行冷冻干燥，密塞，即得。7.制备注射用脂溶性维生素I冷冻干燥粉针剂的组合物例如权利要求1-6任一项所...

【专利技术属性】
技术研发人员：方专，陈娟，吴国庆，张莲莲，伍隆霞，赵东明，
申请(专利权)人：成都天台山制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51