一种可循环使用的负载型铂配合物氧化剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种可循环使用的负载型铂配合物氧化剂，其为负载四价铂配合物的二氧化硅微球，其具有如式（Ⅰ）所示结构，式（Ⅰ）所示结构中：n=3，M为Pt4+，Y为-1价卤离子，二氧化硅微球粒径为100nm~2000nm。本发明专利技术还提供了该氧化剂的制备方法，a）以甲苯为溶剂，将二氧化硅微球与硅氧烷试剂加热回流反应，得到白色固体物；b）将所得白色固体物二价铂配合物搅拌反应，得到灰白色固体物；c）将灰白色固体物与H2O2/盐酸混合液、氯气或液溴充分反应，得到负载型四价铂配合物氧化剂。本负载型氧化剂制备简单，且经过再生处理后可循环使用，所合成的氧化型多肽的产率不受氧化剂循环使用次数的影响，氧化剂的回收及再生处理简单。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及负载型氧化剂，具体的说是一种可循环使用的负载型铂配合物氧化剂及其制备方法和应用。
技术介绍
含有分子内二硫键的多肽类药物已经用于各种疾病的治疗，例如：治疗癌症的生长抑素、治疗Paget’s症的降钙素、子宫收缩药催产素、抗血小板药物依替巴肽、糖尿病治疗药物普兰林肽等多肽类药物。目前，大量含分子内二硫键的多肽被研发出来，促进了多肽类药物的发展（NatureChem.,2014,6,1009–1016;Eur.J.Med.Chem.,2014,77,248–257;FutureMed.Chem.,2009,1,361–377.）。多肽类药物分子内二硫键的生成是精细有机化工及药物化学中的一个重要反应。在含分子内二硫键的多肽类药物的合成过程中，多肽分子内二硫键的合成是其关键步骤，目前一般采用氧化方法在溶液中均相氧化合成。目前，用于多肽类药物分子内二硫键合成的氧化剂包括：碘、三氟乙酸铊(Ⅲ)、氧气、DMSO、氧化型谷胱甘肽和Ellman’s试剂等。但是，这些氧化剂在用于合成多肽分子内二硫键时，有的会与多肽链中的蛋氨酸、酪氨酸、色氨酸等残基发生副反应，有的会使多肽生成二聚体或多聚体的副产物，造成产率降低，并且这些氧化剂都不能再生进行循环使用，有的氧化剂甚至会产生毒性较大的副产物(Eur.J.Org.Chem.,2014,3519–3530;RSCAdv.2014,4,13854–13881;Synthesis,2008,16,2491–2509.)。除上述的常用氧化剂外，四价铂配合物氧化剂在合成药物分子内二硫键时得到的广泛的应用，且氧化效果均优于目前所用的其它氧化剂（J.Am.Chem.Soc.2000,122,6809–6815;J.Org.Chem.1999,64,4590–4595;Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,2237–2240.）。但是，铂配合物由于价格昂贵、不易制备等原因而限制了其应用，因此，如果能制备一种可回收使用的铂配合物氧化剂，则能大大降低使用该类氧化剂来合成药物分子内二硫键时的成本支出。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种可循环使用的负载型铂配合物氧化剂及应用，解决现有铂配合物氧化剂用于合成多肽分子内二硫键时无法回收再利用的问题。本专利技术的目的之二是提供一种可循环使用的负载型铂配合物氧化剂的制备方法。本专利技术的目的之一是这样实现的：一种可循环使用的负载型铂配合物氧化剂，其为负载四价铂配合物的二氧化硅微球，其具有如式（Ⅰ）所示结构：（Ⅰ）式（Ⅰ）所示结构中：n=3，M为Pt4+，Y为-1价卤离子，二氧化硅微球粒径为100nm~2000nm。本专利技术所述可循环使用的负载型铂配合物氧化剂，所述Y为Cl-或Br-。本专利技术所述可循环使用的负载型铂配合物氧化剂，所述二氧化硅微球粒径为500nm。本专利技术还提供了所述负载型铂配合物氧化剂在制备含分子内二硫键的多肽中的应用。所述应用具体可通过如下技术方案实现：将负载四价铂配合物的二氧化硅微球与还原型多肽溶液在室温条件下震荡反应0.5-6h，反应结束后，离心分离，分别回收沉淀物和含有反应产物的上清液；利用高效液相色谱分离上清液中的反应产物；沉淀物再生处理后重新生成负载四价铂配合物的二氧化硅微球，循环利用。所述负载四价铂配合物的二氧化硅微球与所述还原型多肽用量比以四价铂与还原型多肽摩尔比为1~1.5∶1为宜。所述还原型多肽溶液是以还原型多肽为溶质、以醋酸-醋酸钠缓冲溶液或醋酸-醋酸钠缓冲溶液和乙腈的混合液为溶剂制成；所述醋酸-醋酸钠缓冲溶液和乙腈的混合液中醋酸-醋酸钠缓冲溶液和乙腈的体积比为1∶1。所述还原型多肽为含有巯基的、可形成分子内二硫键的还原型多肽，具体的包括还原型多肽(1)，还原型多肽(2)，还原型多肽(3)，还原型RGD肽和还原型催产素。所述还原型多肽(1)的氨基酸序列为：Ac-Cys-Pro-Phe-Cys-NH2；所述还原型多肽（2）的氨基酸序列为：Ac-Thr-Cys-Pro-Phe-Cys-Arg-NH2；所述还原型多肽（3）的氨基酸序列为：Ac-Cys-Thr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2；所述还原型RGD肽的氨基酸序列为：Ac-Cys-Arg-Gly-Asp-Lys-Gly-Pro-Asp-Cys-NH2；所述还原型催产素的氨基酸序列为：Ac-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2。本专利技术的目的之二是这样实现的：一种可循环使用的负载型铂配合物氧化剂的制备方法，a）以甲苯为溶剂，将二氧化硅微球与硅氧烷试剂按质量比1∶2~6，在110~130℃条件下加热回流反应12~50h；反应完毕，将反应体系冷却至室温后过滤，所得固体用乙醇洗涤后真空干燥，得到白色固体物；b）将所得白色固体物于水中超声分散，然后加入二价铂配合物，40~50℃搅拌，反应15~20h；反应完毕，冷却至室温后过滤，所得固体用乙醇洗涤后真空干燥，得到灰白色固体物；c）将灰白色固体物于DMF中超声分散后，20~50℃条件下与H2O2/盐酸混合液、氯气或液溴充分反应；反应完毕，离心分离，所得固体洗涤后真空干燥，得到的浅黄色固体物即为所述负载型铂配合物氧化剂。本专利技术所述可循环使用的负载型铂配合物氧化剂的制备方法，所述硅氧烷试剂为N-（氨乙基）-?-氨丙基三甲氧基硅烷。本专利技术所述可循环使用的负载型铂配合物氧化剂的制备方法，所述二价铂配合物为顺式Pt(en)Cl2；以摩尔计，所述二价铂配合物的用量不低于所述硅氧烷试剂的用量。本专利技术所述可循环使用的负载型铂配合物氧化剂的制备方法，所述二氧化硅微球粒径为100~2000nm，优选300~600nm。本专利技术所述可循环使用的负载型铂配合物氧化剂的制备方法，步骤c）具体是：将灰白色固体物于DMF中超声分散后，20~50℃条件下通入氯气0.5~6h进行反应；反应完毕，离心分离，所得固体洗涤后真空干燥，得到的浅黄色固体物即为所述负载型铂配合物氧化剂。本专利技术所述可循环使用的负载型铂配合物氧化剂的制备方法，步骤c）具体是：将灰白色固体物于DMF中超声分散后，20~50℃条件下加入液溴震荡反应1~3h；以摩尔计，所述液溴的用量不低于所述二价铂配合物的用量；反应完毕，离心分离，所得固体洗涤后真空干燥，得到的浅黄色固体物即为所述负载型铂配合物氧化剂。本专利技术所述可循环使用的负载型铂配合物氧化剂的制备方法，步骤c）具体是：将灰白色固体物于DMF中超声分散后，20~50℃条件下加入H2O2-盐酸混合液震荡反应5~8h；所述H2O2-盐酸混合液中H2O2与盐酸（1.0mol/L）的体积比为1∶1；以H2O2-盐酸混合液中所含氯离子的摩尔量计，所述H2O2-盐酸混合液的用量不低于所述二价铂配合物用量的2倍；反应完毕，离心分离，所得固体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可循环使用的负载型铂配合物氧化剂，其特征是，其为负载四价铂配合物的二氧化硅微球，其具有如式（Ⅰ）所示结构：（Ⅰ）式（Ⅰ）所示结构中：n=3，M为Pt4+，Y为‑1价卤离子，二氧化硅微球粒径为100nm~2000nm。

【技术特征摘要】
1.一种可循环使用的负载型铂配合物氧化剂，其特征是，其为负载四价铂配合物的二氧化硅微球，其具有如式（Ⅰ）所示结构：
（Ⅰ）
式（Ⅰ）所示结构中：n=3，M为Pt4+，Y为-1价卤离子，二氧化硅微球粒径为100nm~2000nm。
2.根据权利要求1所述可循环使用的负载型铂配合物氧化剂，其特征是，所述Y为Cl-或Br-。
3.根据权利要求1所述可循环使用的负载型铂配合物氧化剂，其特征是，所述二氧化硅微球粒径为500nm。
4.权利要求1所述负载型铂配合物氧化剂在制备含分子内二硫键的多肽中的应用。
5.一种可循环使用的负载型铂配合物氧化剂的制备方法，其特征是，
a）以甲苯为溶剂，将二氧化硅微球与硅氧烷试剂按质量比1∶2~6，在110~130℃条件下加热回流反应12~50h；
反应完毕，冷却...

【专利技术属性】
技术研发人员：霍树营，侯晓男，刘蒙雨，赵晓伟，宋常英，申世刚，
申请(专利权)人：河北大学，
类型：发明
国别省市：河北;13