苯磺酰胺噁唑和噻唑激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的苯磺酰胺噁唑和噻唑激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中环A、R1、R2、R3、X、m、n和p如说明书中所定义。本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防由b-RAF突变引起的癌症相关或非癌症相关疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术属于医药
，具体涉及通式(Ⅰ)所示的苯磺酰胺噁唑和噻唑激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中环A、R1、R2、R3、X、m、n和p如说明书中所定义。本专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防由b-RAF突变引起的癌症相关或非癌症相关疾病的药物中的应用。【专利说明】苯磺酰胺噁唑和噻唑激酶抑制剂
本专利技术属于医药
，具体涉及苯磺酰胺噁唑和噻唑激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防由b-RAF突变引起的癌症相关疾病或非癌症相关疾病的药物中的应用。
技术介绍
受体酪氨酸激酶(RTKs)参与细胞的生长、分化、发育、增殖、分裂以及粘附等过程，同时还与细胞的转录调节、血管生成、内皮细胞增生等过程相关，在细胞信号传递过程中具有广泛的作用。针对这些激酶的调节，可以控制细胞增殖与分化，调节细胞周期，特别对一些发生变异的肿瘤细胞，通过调节过表达的激酶的活性，可以显著的抑制癌症细胞的增长，达到治疗肿瘤的效果。 具有靶向性的激酶小分子抑制剂已经成为癌症治疗领域的热点，已经上市的伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、舒尼替尼、索拉替尼和拉帕替尼，给全世界的癌症患者带来了福音，临床研究表明，这些小分子能够显著的延长非小细胞肺癌、肾癌、肝癌、胃癌、结肠癌以及乳腺癌等患者的生存期，提高了患者的生命质量，显示出了小分子药物的独特优势。但这些药物也存在不同程度的问题，其中选择性较差、易出现耐药都是他们面临的主要问题，t匕如索拉菲尼可以抑制VEGFR-2/3、b-RAF、c-RAF和TOGF，埃罗替尼抑制EGFR和ERBB2，伊马替尼除了抑制TOGFR，还抑制c-kt、Bcr-Abl等。因此，提高选择性是小分子抑制研究的重要内容。RAF 是 Ras/RAF/MEK/ERK 通路中的一个关键激酶，也是 MAPK (mitogen-activatedprotein kinase)信号通路中重要的成员，RAF可通过依赖或不依赖Ras的方式发挥其信号传导调节作用，在细胞增殖、分化及凋亡中有着重要的调控作用。RAF激酶的3种亚型包括a-RAF、b-RAF和Raf-1 (c-RAF)，与细胞增殖、分化、生存、附着及血管生成的调节密切相关。a-RAF主要分布在肾、睾丸等泌尿生殖器官；b-RAF主要在神经组织表达，RAF-1广泛分布于机体多种组织，且具有不通过Ras/RAF/MEK/ERK通路即可调节细胞的功能。RAF突变在临床上可以引起多种癌症，以黑色素瘤发病率最高，次之为甲状腺癌和结肠癌，还包括肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和膀胱癌。在RAF的突变中，尤以b-RAF V599E突变最多，因此，针对b-RAF突变抑制剂的研究，对于上述癌症患者具有重要的意义。目前已经上市的b-RAF抑制剂包括了索拉菲尼，它是一个多靶点抑制剂，其它具有一定选择性的 b-RAF 抑制剂包括了 RAF-265、PLX-4032、XL-281、SB-590885、R0-5126766等。这些化合物都存在选择性较差或者活性不够好等问题，由此有必要开展相应的研究工作，寻找到针对b-RAF突变并且具有很好活性的小分子抑制剂。
技术实现思路
本专利技术以开发针对b-RAF突变具有优异活性和选择性的小分子抑制剂为目标，专利技术了具有b-RAF抑制作用的苯磺酰胺噁唑和噻唑激酶抑制剂。具体的技术方案为如下:本专利技术提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体:【权利要求】1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体: 2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体: 环A选自: (1)3-8元环烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、8-10元桥杂环基或8_10元螺杂环基，上述基团可以被氧代， (2)6-8元芳基; R1选自氢，卤素原子，羟基，CV6烷基，卤代Cu烷基，羧基Cu烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，C1-S烷氧基，C1^烷基硫基，C1^烷基脉基，氣基甲酸基，卤代CV6烷氧基，氣基，Cu烷基氣基，(C1-S烷基)2氣基，氰1基，硝基，C1^烷基擬基，横酸氣基，氣基横酸基或Ci_6烷基横酸氣基；R2和R3分别独立地选自氢，卤素原子，羧基，羟基，氨基，氰基，硝基，C1^6烷氧基，C1^6烷基，卤代(V6烷基，氨基CV6烷基，磺酰基C^6烷基，氧代，氨基甲酰基，C1^6烷基磺酰氨基，(V6烷基氨基磺酰基，磺酰氨基，氨基磺酰基，3-8元环烷基或5-10元杂环基； X选自O或S ; m，η和P分别独立地选自0，1，2或3。3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体: 其中， 环A选自: (1)5-6元环烷基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基，上述基团可以被氧代， (2)6-8元芳基;R1选自氢，卤素原子，羟基，CV6烷基，卤代Cu烷基，羧基CV6烷基，C1^6烷氧基，卤代CV6烷氧基，氣基，C1^烷基氣基，(C^6烷基)2氣基或氛基； R2和R3分别独立地选自氢，卤素原子，羧基，羟基，氨基，氰基，硝基，C1^6烷氧基，C1^6烷基或卤代Cu烷基； X选自O或S ; m，η和P分别独立地选自O，1，2或3。4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体: 其中， 环A选自: (1)5-6元杂环基或5-6元杂芳基， (2)6-8元芳基; R1选自氢*，卤素原子，羟基，C^4烷基，氣基或氛基； R2和R3分别独立地选自氢，卤素原子，羧基，羟基，氨基，氰基，硝基，C1^4烷氧基，C1^4烷基或卤代Cu烷基； X选自O或S ; m，η和P分别独立地选自O，1，2或3。5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体: 其中 环A选自 6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体: 其中， 环A选自 7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自: 8.如权利要求1-7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，可以制成药学上可接受的任一剂型。9.如权利要求8所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物，其特征在于还可含有一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂，选自甲氨蝶呤，卡培他滨，吉西他滨，去氧氟尿苷，帕唑帕尼，伊马替尼，吉非替尼，赫赛汀，贝伐单抗，利妥昔单抗，曲妥珠单抗，紫杉醇，长春瑞滨，多西他赛，多柔比星，羟基喜树碱，丝裂霉素，表柔比星，吡柔比星，博来霉素，来曲唑，他莫西芬，氟维司群，曲谱瑞林，氟他胺，亮丙瑞林，阿那曲唑，异环磷酰胺，白消安，环磷酰胺，卡莫司汀，尼莫司汀，司莫司汀，卡钼，顺钼，奥沙利钼，络钼，拓扑特肯或依维莫司。10.如权利要求1-7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防由激酶异常激活或紊乱引起的癌症相关疾病本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（I）所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：其中，环A选自：(1) 3‑14元环烷基、3‑14元杂环基、5‑15元杂芳基、6‑12元桥杂环基或6‑12元螺杂环基，上述基团可以被氧代，(2) 6‑14元芳基；R1选自氢，卤素原子，羟基，C1‑6烷基，卤代C1‑6烷基，羧基C1‑6烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C1‑6烷氧基，C1‑6烷基硫基，C1‑6烷基脒基，氨基甲酰基，卤代C1‑6烷氧基，氨基，C1‑6烷基氨基，(C1‑6烷基)2氨基，氰基，硝基，C1‑6烷基羰基，磺酰氨基，氨基磺酰基或C1‑6烷基磺酰氨基；R2和R3分别独立地选自氢，卤素原子，羧基，羟基，氨基，氰基，硝基，C1‑6烷氧基，C1‑6烷基，卤代C1‑6烷基，氨基C1‑6烷基，磺酰基C1‑6烷基，氧代，氨基甲酰基，C1‑6烷基磺酰氨基，C1‑6烷基氨基磺酰基，磺酰氨基，氨基磺酰基，3‑14元环烷基或3‑14元杂环基；X选自O或S；m，n和p分别独立地选自0，1，2或3。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吴永谦，
申请(专利权)人：通化济达医药有限公司，
类型：发明
国别省市：吉林;22