一种异烟酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种异烟酸的制备方法，所述异烟酸用于制备治疗高血压的药物，其产率高，制备过程中无刺激性气味污染。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物中间体的制备方法，具体涉及一种异烟酸的制备方法。
技术介绍
所谓医药中间体，或者药物中间体，实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。这种化工产品，不需要药品的生产许可证，在普通的化工厂即可生产，只要达到一些的级别，即可用于药品的合成。异烟酸是医药制备过程中的重要化工原料，其典型的制备工艺如下：CN 101863830A公开了一种2-氨基-5-溴异烟酸的合成方法，包括如下步骤：1)先将2-氨基-4-甲基吡啶加入乙酸中，再加入与所述2-氨基-4-甲基吡啶摩尔比为1∶0.9-1.5的溴素反应10-24小时后，过滤，用二氯甲烷洗涤，烘干后于水中溶解，调节pH至8-12，2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶固体从溶液中析出；2)将2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶加入乙酸酐和4-二甲胺基吡啶混合液，使所述的2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶、所述的乙酸酐和所述的4-二甲胺基吡啶的摩尔比为1∶4-5∶7-10，于80-140℃反应1小时以上，冷却过滤，制得2-乙酰胺基-4-甲基-5-溴吡啶；3)将2-乙酰胺基-4-甲基-5-溴吡啶于pH为8-14水中溶解，加热至60-100℃后分批加入高锰酸钾后，继续反应1小时以上，反应液过滤，所得的滤液脱去部分溶剂后，将滤液pH调至1-4，析出2-乙酰胺基-5-溴异烟酸固体；4)将2-乙酰胺基-5-溴异烟酸于pH为8-14水中溶解，反应温度升至60-100℃并保温2r>小时，热过滤，调节冷却后的滤液pH至1-4，析出2-胺基-5-溴异烟酸固体。CN 102321016A公开了5-溴-2-羟基异烟酸甲酯的制备方法，步骤如下：(1)按体积比2～1.5∶1将浓硫酸滴加到质量分数为30％的双氧水中，滴加过程中控制温度小于等于20℃，滴加完毕后冷却至5℃，得浓硫酸和双氧水的混合液；将2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶溶于浓硫酸，再加入上述的浓硫酸和双氧水的混合液，反应完毕，将反应液倒入冰水混合物中，调节pH至7～8，抽滤，滤饼水洗，烘干制得5-溴-4-甲基-2-硝基吡啶；(2)将步骤(1)得到的5-溴-4-甲基-2-硝基吡啶溶于浓硫酸中，再加入重铬酸钠，室温搅拌，反应完毕后倒入碎冰中，抽滤，滤饼以水洗涤，烘干；滤液用氯仿萃取，干燥，减压蒸干，与滤饼合并，制得5-溴-2-硝基异烟酸；(3)将步骤(2)得到的5-溴-2-硝基异烟酸溶于甲醇中，滴加氯化亚砜，回流反应，蒸除大部分甲醇，冷却，加水，调节pH至7～8，乙酸乙酯萃水层，干燥，浓缩得5-溴-2-硝基异烟酸甲酯；(4)将还原铁粉与水、冰醋酸混合，活化后，加入乙醇和步骤(3)得到的5-溴-2-硝基异烟酸甲酯，保温反应；反应完毕，冷却，抽滤，滤液蒸除大部分乙醇，加入氯仿，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，浓缩得粗品；将此粗品溶于氯仿中，用酸液洗两次，合并水层，水层用碱液调节pH至5～8，氯仿萃水层，氯仿层干燥浓缩制得2-氨基-5-溴异烟酸甲酯；(5)将步骤(4)得到的2-氨基-5-溴异烟酸甲酯溶于稀硫酸溶液中，滴加亚硝酸钠水溶液，搅拌，反应完毕，抽滤，滤液调至中性，氯仿萃取，氯仿层干燥浓缩；浓缩物与滤饼合并为粗品；粗品过硅胶滤垫，浓缩得5-溴-2-羟基异烟酸甲酯；以上所述的浓硫酸浓度质量分数为97％-99％，稀硫酸浓度质量分数为8％-9％。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种异烟酸的制备方法，所述异烟酸用于制备治疗高血压的药物。为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：一种异烟酸的制备方法，所述方法包括：（1）将乙腈、羟胺盐酸盐和甲醇钠的混合物在室温下搅拌2-4天，所述混合物中乙腈：羟胺盐酸盐：甲醇钠摩尔比为1:1:1，然后过滤且在低于20℃下浓缩滤液，以产生呈白色固体的(Z)-N'-羟基乙脒；（2）将甲醇、氢氧化钾和吡啶-2,4-二甲酸二甲酯的混合物回流0.5-2小时，然后在真空中蒸发以生成呈黄色固体的4-(甲氧羰基)吡啶甲酸；（3）将草酰氯加至在二氯甲烷中的4-(甲氧羰基)吡啶甲酸，保持温度于25-30℃，进行3天，将反应在真空中蒸发，以生成呈黄色油的2-(氯羰基)异烟酸甲酯；（4）将(Z)-N'-羟基乙脒和三乙胺加至2-(氯羰基)异烟酸甲酯的二氯甲烷溶液，将温度保持于25-30℃，进行0.5-2天，将反应在真空中浓缩以生成呈黄色固体的2-((1-氨基亚乙基氨基氧基)羰基)异烟酸(Z)-甲酯；（5）将2-((1-氨基亚乙基氨基氧基)羰基)异烟酸(Z)-甲酯的甲苯溶液在回流下加热12-36小时，将所得混合物蒸发且通过硅胶柱层析纯化，以生成呈白色固体的2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)异烟酸甲酯；（6）将氢氧化锂、乙醇和2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)异烟酸甲酯的混合物在室温下搅拌2-10小时，然后在真空中浓缩混合物，加水然后用乙酸乙酯萃取，用1N盐酸水溶液使水层达到pH 1.5并用乙酸乙酯萃取；（7）将有机层在真空中浓缩以生成呈白色固体的化合物，即为2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)异烟酸。本专利技术所述制备方法得到的2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)异烟酸可用于制备治疗高血压的药物，其产率高，制备过程中无刺激性气味污染。具体实施方式为便于理解本专利技术，本专利技术列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅用于帮助理解本专利技术，不应视为对本专利技术的具体限制。实施例1一种2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)异烟酸的制备方法，所述方法包括：将2mol乙腈、2mol羟胺盐酸盐和2mol甲醇钠的混合物在室温下搅拌3天，然后过滤且在低于20℃下浓缩滤液，以产生呈白色固体的(Z)-N'-羟基乙脒，其直接用于下个步骤。将800毫升甲醇、44克氢氧化钾和156克吡啶-2,4-二甲酸二甲酯的混合物回流0.5小时,然后在真空中蒸发以生成呈黄色固体的4-(甲氧羰基)吡啶甲酸。将400毫升草酰氯加至在500毫升二氯甲烷中的150克4-(甲氧羰基)吡啶甲酸，保持温度于25-30℃，进行3天。将反应在真空中蒸发，以生成呈黄色油的2-(氯羰基)异烟酸甲酯。将(Z)-N'-羟基乙脒和三乙胺加至2-(氯羰基)异烟酸甲酯的二氯甲烷溶液，将温度保持于25-30℃，进行1天。将反应在真空中浓缩以生成呈黄色固体的2-((1-氨基亚乙基氨基氧基)羰基)异烟酸(Z)-甲酯。将2-((1-氨基亚乙基氨基氧基)羰基)异烟酸(Z)-甲酯的甲苯溶液在回流下加本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种异烟酸的制备方法，所述方法包括：（1）将乙腈、羟胺盐酸盐和甲醇钠的混合物在室温下搅拌2‑4天，所述混合物中乙腈：羟胺盐酸盐：甲醇钠摩尔比为1:1:1，然后过滤且在低于20℃下浓缩滤液，以产生呈白色固体的(Z)‑N'‑羟基乙脒；（2）将甲醇、氢氧化钾和吡啶‑2,4‑二甲酸二甲酯的混合物回流0.5‑2小时，然后在真空中蒸发以生成呈黄色固体的4‑(甲氧羰基)吡啶甲酸；（3）将草酰氯加至在二氯甲烷中的4‑(甲氧羰基)吡啶甲酸，保持温度于25‑30℃，进行3天，将反应在真空中蒸发，以生成呈黄色油的2‑(氯羰基)异烟酸甲酯；（4）将(Z)‑N'‑羟基乙脒和三乙胺加至2‑(氯羰基)异烟酸甲酯的二氯甲烷溶液，将温度保持于25‑30℃，进行0.5‑2天，将反应在真空中浓缩以生成呈黄色固体的2‑((1‑氨基亚乙基氨基氧基)羰基)异烟酸(Z)‑甲酯；（5）将2‑((1‑氨基亚乙基氨基氧基)羰基)异烟酸(Z)‑甲酯的甲苯溶液在回流下加热12‑36小时，将所得混合物蒸发且通过硅胶柱层析纯化，以生成呈白色固体的2‑(3‑甲基‑1,2,4‑噁二唑基‑5‑基)异烟酸甲酯；（6）将氢氧化锂、乙醇和2‑(3‑甲基‑1,2,4‑噁二唑基‑5‑基)异烟酸甲酯的混合物在室温下搅拌2‑10小时，然后在真空中浓缩混合物，加水然后用乙酸乙酯萃取，用1N盐酸水溶液使水层达到pH 1.5并用乙酸乙酯萃取；（7）将有机层在真空中浓缩以生成呈白色固体的化合物，即为2‑(3‑甲基‑1,2,4‑噁二唑基‑5‑基)异烟酸。...

【技术特征摘要】
1.一种异烟酸的制备方法，所述方法包括：
（1）将乙腈、羟胺盐酸盐和甲醇钠的混合物在室温下搅拌2-4天，所述混
合物中乙腈：羟胺盐酸盐：甲醇钠摩尔比为1:1:1，然后过滤且在低于20℃下浓
缩滤液，以产生呈白色固体的(Z)-N'-羟基乙脒；
（2）将甲醇、氢氧化钾和吡啶-2,4-二甲酸二甲酯的混合物回流0.5-2小时，
然后在真空中蒸发以生成呈黄色固体的4-(甲氧羰基)吡啶甲酸；
（3）将草酰氯加至在二氯甲烷中的4-(甲氧羰基)吡啶甲酸，保持温度于
25-30℃，进行3天，将反应在真空中蒸发，以生成呈黄色油的2-(氯羰基)异烟
酸甲酯；
（4）将(Z)-N'-羟基乙脒和三乙胺加至2-(氯羰基)异烟酸甲酯的二氯甲烷溶
液，将温度保持于25-30℃，进行0.5...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖秀高，
申请(专利权)人：无锡蕾明视康科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32