一种分子式（Ⅰ）的化合物，其中：基团－Ｇ↑［１］中的一个代表一氮原子或一基团ＣＲ↑［ｃ］，且另一种代表一基团ＣＲ↑［ｃ］；－Ｇ↑［２］代表一氮原子或一基团ＣＲ↑［ｄ］；－Ｒ↑［１］代表一选自氢原子，卤素原子，Ｃ↓［１－４］烷基基团的基团，所述Ｃ↓［１－４］烷基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团，和Ｃ↓［３－８］环烷基基团的１，２或３取代基所取代，所述Ｃ↓［３－８］环烷基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的１，２或３取代基所取代；－Ｒ↑［２］代表一选自氢原子，卤素原子，羟基基团，Ｃ↓［１－４］烷基基团的基团，所述Ｃ↓［１－４］烷基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团，Ｃ↓［１－４］烷氧基基团的１，２或３取代基所取代，所述Ｃ↓［１－４］烷氧基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团，和Ｃ↓［３－８］环烷基基团的１，２或３取代基所取代的基团，所述Ｃ↓［３－８］环烷基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的１，２或３取代基所取代；－Ｒ↑［ａ］，Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］各自地代表选自氢原子，卤素原子，Ｃ↓［１－４］烷基基团的基团，所述Ｃ↓［１－４］烷基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团，和Ｃ↓［１－４］烷氧基基团的１，２或３取代基所取代，所述Ｃ↓［１－４］烷氧基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的１，２或３取代基所取代；－Ｒ↑［ｄ］代表一选自氢原子，卤素原子，羟基基团，Ｃ↓［１－４］烷基基团的基团，所述Ｃ↓［１－４］烷基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团，和Ｃ↓［１－４］烷氧基基团的１，２或３取代基所取代，所述Ｃ↓［１－４］烷氧基可以任意地被选自卤素原子和羟基基团，和Ｃ↓［３－８］环烷基基团的１，２或３取代基所取代，所述Ｃ↓［３－８］环烷基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的１，２或３取代基所取代；基团－Ｇ↑［３］和基团－Ｇ↑［４］中的一个是一氮原子，且另一个是一ＣＨ基团；－Ｍ是羟基基团或一药物可接受的阳离子，带有的附带条件是，当基团Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］中的至少一个代表一氢原子且Ｇ↑［２］是一基团ＣＲ↑［ｄ］，那么Ｒｄ代表一选自Ｃ↓［１－４］烷氧基基团的基团，所述Ｃ↓［１－４］烷氧基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团，Ｃ↓［３－８］环烷氧基基团的１，２或３取代基所取代，所述Ｃ↓［３－８］环烷氧基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的１，２或３取代基所取代；及其的药物可接受盐和氮氧化物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的二氢乳酸脱氢酶(DHODH)的抑制剂。这些化合物用在被 认为可以通过二氢乳酸脱氢酶抑制剂来改善的疾病和病的治疗，预防或抑制 中，诸如自身免疫疾病，免疫和炎症性的疾病，破坏性骨症，恶性肾硬变病， 血管有关的疾病，毒性疾病，和感染性疾病的治疗，预防或抑制方面是有用 的。
技术介绍
酶二氢乳酸脱氢酶(DHODH)是一种在嘧啶生物合成途径中即二氢乳清 酸到乳清酸盐附随地带通过一黄素单核甙酸中间体(Loffler等人Mol Cell Biochem， 1997)到泛醌(辅助因数Q)具有一电子转移的转换中催化第四级的 酶。与寄生虫(恶性疙原虫)(McRobert等人Mol Biochem Parasitol 2002)和细 菌(大肠杆菌)相比，其排他地具有这种如嘧啶来源重新的途径，哺乳动物细 胞具有一附加的挽救的途径。在体内平衡的增殖中，挽救途径，所述的挽救途径是独立于二氢乳酸脱 氢酶DHODH的，对于以嘧啶碱类供应细胞看来是充分的。只是，具有一高 更新的细胞，且尤其是T和B淋巴细胞需要重新的途径来增殖。在这些细胞 中，二氢乳酸脱氢酶DHODH抑制剂停止了细胞的增长周期抑制DNA合成 和因此的细胞增殖(Breedveld FC等人Ann Rheum Dis 2000)。因此，在以异 常和不可控制的细胞增殖为特点的人体疾病导致慢性的炎症和组织破坏中， 二氢乳酸脱氢酶DHODH抑制剂显示出有益的免疫抑制的和抗恶性细胞增生的效果。除完全破坏淋巴细胞增殖之外二氢乳酸脱氢酶DHODH的抑制剂(例 如，特立氟胺(teriflunomide)山黧(Maritimus) (FK778)和布喹那)通过抑制 剂细胞因子生成和原子核因子(NF)- kB-发送信息单核细胞迁移并增加了转 换增长因子贝它-1的生成，并诱导了一转变从T协助细胞类型l(Thl)到类型 2(Th2)次级种群区别具有一抗炎症的作用(Manna等人J Immunol 2000)(Dimitrova等人J. Immunol 2002)。此外，破骨细胞的区别被通过二氢 乳酸脱氢酶DHODH抑制剂来降低的大鼠核因子活化因子受体配体(RANKL) 所调节(Urushibara等人Arthrititis Rheum 2004)。在用两个二氢乳酸脱氢酶DHODH的抑制剂的共结晶实验中，延伸到了 临床试验，布喹那(Brequinar) (Dexter D丄,等人；Cancer Res. 1985)和特立氟 胺(teriflunomide)(A77-1726)，被一起发现并合在一共同的位置，其也被认为 是辅助因数泛醌的并合位置(Liu等人；Struc. Fold. Des. 2000)。来氟米特是以商品名称阿拉瓦(Amva) (EP 0 780 128， WO 97/34600)来 出售的，是第一种延伸到了市场的二氢乳酸脱氢酶DHODH抑制剂。来氟米 特是特立氟胺(teriflimomide)的药物前体，所述来氟米特是具有一 中等效能抑 制人体的二氢乳酸脱氢酶DHODH的活性代谢物(Fox等人，J. Rheumatol. Suppl. 1998)。来氟米特是一来自于安内特的疾病更正抗风湿症药(DMARD)，所述来 氟米特在1998年被(美国)食品及药物管理局所批准用来治疗风湿性关节炎， 并在2004年被EMEA(欧盟药监局)所批准用来治疗牛皮癣关节炎。目前来氟 米特在用来治疗系统性红斑狼疮，韦格纳肉芽肿(Metzer等人；Rheumatology 2004; 43(3)， 315-320)和艾滋病毒感染中活跃的发展。此外，来氟米特，它 的活性代谢物在多发性硬化中是有效的，并且此刻是在临床试验的第三阶段 (O'Connor等人神经学2006)。其他数据显现出其他的密切相关的疾病，诸如强直性脊柱炎(Haibd等人；Ann. Rheum. Dis. 2005)，多关节幼年莱特尔氏综合征(Silverman等人； Arthritis Rheum. 2005)和肉状瘤病(Baughman等人；Sarcoidosis Vase. Diffbse Lung Dis. 2004)。此外，来氟米特和FK778已经显示出极佳的抵抗细胞巨化 病毒的抗病原体的活性。对于器官移植后的细胞巨化病毒疾病，来氟米特目 前是显示为第二位的疗法。此外，通过大约75%的浓度，来氟米特降低了艾 滋病病毒的复制，其可以通过用传统的剂量来得到(Schlapfer E等人AIDS 2003)。鉴于生理效应通过二氢乳酸脱氢酶的抑制来调节，最近己经公开了几种 二氢乳酸脱氢酶DHODH抑制剂用在自身免疫病，免疫的和炎症性疾病，破 骨病，恶性肿瘤病，血管形成-相关的病，病毒性疾病，和传染性疾病的治 疗或者预防上。见例如WO 06/044741; WO 06/022442; WO 06/001961， WO 04/056747， WO 04/056746， WO 03/006425， WO 02/080897禾B WO 99/45926。在二氢乳酸脱氢酶DHODH的抑制发挥了作用的疾病或病包括(没有限 制)自身免疫的疾病，免疫的和炎症性疾病，破骨病，恶性肿瘤病，血管 形成-相关的病，病毒性疾病，和传染性疾病。可以预防或者治疗的自身免疫的疾病包括(但不限于)风湿性关节炎，牛皮癣关节炎，系统性红斑狼疮，多发性硬化，牛皮癣，僵直性脊椎炎，韦 格纳肉芽肿，多关节幼年莱特尔氏综合征，炎性肠病诸如溃疡性结肠炎，克 罗恩氏病，赖特尔综合症，纤维性肌痛和第一型糖尿病。可以预防或治疗的免疫和炎性疾病包括(但不限于)哮喘，慢性阻塞性 肺病，呼吸困难综合征，急性或慢性胰腺炎，移植物抗宿主病，慢性肉状瘤 病，移植排异，接触性皮炎，特异反应性皮炎，变态反应性鼻炎，变应性结 膜炎，白塞综合征，发炎性眼病，诸如结膜炎和眼色素层炎。可以预防或治疗的破骨病包括(但不限于)骨质疏松症，骨关节炎和多 骨髓瘤-相关的骨病。可以预防或治疗的恶性肿瘤病包括(但不限于)前列腺癌，卵巢癌和脑癌°可以预防或治疗的血管形成-相关的病包括(但不限于)血管瘤，眼睛的 新血管形成，黄斑部变性或糖尿病视网膜病。可以预防或治疗的病毒性疾病包括(但不限于)艾滋病毒感染，肝炎和 细胞巨化病毒感染。可以预防或治疗的传染性疾病包括(但不限于)败血病，败血病性休克， 内毒素休克，革兰氏阴性败血病，中毒性休克综合征，志贺氏菌病和其他原 虫性疾病寄生虫侵扰，诸如疟疾。如今已经发现，某些氨基(异)烟酸衍生物是新型的有效的二氢乳酸脱氢 酶DHODH抑制剂，因此可以用于治疗或者预防这些疾病。本专利技术进一步的目标是提供一种用来制备所述的化合物的方法；包含一 有效含量的所述化合物的药物的组成成分；将化合物用在对于容许通过二氢 乳酸脱氢酶DHODH抑制来改善的病理情况或疾病的治疗一药剂的制造中， 所述的病理情况或疾病是选自于风湿性关节炎，牛皮癣关节炎，强直性脊椎 炎，多发性硬化，韦格纳肉芽肿，系统性红斑狼疮，牛皮癣和肉状瘤病和病 理情况或疾病易感于通过二氢乳酸脱氢酶DHODH抑制剂来改善的治疗的 方法，在其中病理情况或疾病是选自于风湿性关节炎，牛皮癣关节炎，僵直 性脊椎炎，多发性硬化，韦格纳本文档来自技高网...
【技术保护点】
一分子式（Ⅰ）的化合物 ＊＊＊ 其中： 基团Ｇ↑［１］中的其中之一代表了一氮原子或一基团ＣＲ↑［ｃ］，且另一个代表了一基团ＣＲ↑［ｃ］； Ｇ↑［２］代表一氮原子或一基团ＣＲ↑［ｄ］； Ｒ↑［１］代表一基团，所述 基团选自氢原子、卤素原子、Ｃ↓［１－４］烷基基团和Ｃ↓［３－８］环烷基基团，所述Ｃ↓［１－４］烷基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的１，２或３取代基所取代，所述Ｃ↓［３－８］环烷基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的１，２或３取代基所取代； Ｒ↑［２］代表一基团，所述基团选自氢原子卤素原子、羟基基团、Ｃ↓［１－４］烷基基团的基团、Ｃ↓［１－４］环氧基基团、Ｃ↓［３－８］环氧基基团，所述Ｃ↓［１－４］烷基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的１，２或３取代基所 取代，所述Ｃ↓［１－４］烷氧基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的１，２或３取代基所取代，所述Ｃ↓［３－８］环氧基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的１，２或３取代基所取代； Ｒ↑［ａ］，Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］各自代表选自氢原 子、卤素原子、Ｃ↓［１－４］烷基基团的基团和Ｃ↓［１－４］烷氧基基团的基团，所述Ｃ↓［１－４］烷基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的１，２或３取代基所取代，所述Ｃ↓［１－４］烷氧基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的１，２或３取代基所取代； Ｒ↑［ｄ］代表一基团，所述基团选自氢原子、卤素原子、羟基基团、Ｃ↓［１－４］烷基基团的基团、Ｃ↓［１－４］烷氧基基团和Ｃ↓［３－８］环烷氧基基团，所述Ｃ↓［１－４］烷基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的１，２或３取代 基所取代，所述Ｃ↓［１－４］烷氧基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的１，２或３取代基所取代，所述Ｃ↓［３－８］环烷氧基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的１，２或３取代基所取代； 基团Ｇ↑［３］和Ｇ↑［４］中的其中之一是一氮 原子，且另一个是一ＣＨ基团； Ｍ是一氢原子或一药物的可接受的阳离子； 附带的条件是，当基团Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］中至少一个代表一氢原子，且Ｇ↑［２］是一基团ＣＲ↑［ｄ］，那么Ｒ↑［ｄ］代表一基团，所述基团选自Ｃ↓［１－４］烷氧基 基团和Ｃ↓［３－８］环烷氧基基团，所述Ｃ↓［１－４］烷氧基基团可以任意地被选自卤素原子和羟基基团的１，２或３取代基所取代，所述...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：拉里亚胡利奥塞萨尔卡斯特罗帕洛米诺，蒙特塞拉特埃尔索拉，玛丽亚埃斯特雷利亚洛索亚托里维奥，埃洛伊塞纳瓦罗罗梅罗，
申请(专利权)人：奥米罗实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]
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