碘化苯基衍生物的连续结晶方法技术

本发明专利技术涉及碘化苯基衍生物的连续结晶方法。本发明专利技术描述了碘化芳基化合物的纯化方法，其中纯化是通过向粗产物所在溶剂中加入抗溶剂的连续结晶进行的。该连续结晶方法是在一个或多个结晶器中、在最高达结晶器内含物沸点温度下进行的。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及。本专利技术描述了碘化芳基化合物的纯化方法，其中纯化是通过向粗产物所在溶剂中加入抗溶剂的连续结晶进行的。该连续结晶方法是在一个或多个结晶器中、在最高达结晶器内含物沸点温度下进行的。【专利说明】本申请是申请日为2006年7月28日，申请号为200680027479.1(国际申请号为PCT/N02006/000288)，专利技术名称为“”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及碘化芳基化合物例如碘化X-射线造影剂的结晶纯化方法，该方法使得纯化以有效和安全的低成本方式进行。本专利技术特别涉及工业规模的方法。相关技术现有方法技术中非常多的碘化芳基化合物已为人所知。这其中，三碘化苯基衍生物通常被用作X-射线造影剂。三碘化苯基化合物，其包含三个碘原子在苯环上彼此以间位取代以及多种取代基在苯环上的一个或多个无碘取代碳原子上，经常以多重构造达成，具有该构造间跃迁的位阻。该所谓的二聚化合物，其包含两个碘化苯基，由连接基团如任选取代的烷撑桥连基连接，是被体积庞大的取代基所特别限制的。在初级生产方法的最后步骤中，包含碘化芳基化合物例如碘化苯基化合物的粗产物需要纯化。普通的纯化系统是通过结晶纯化。为了促进晶体生长动力学，结晶需要在升高温度中进行。结晶还可通过高过饱和促进。然而，高过饱和可能导致产生有限纯度的结晶化合物。结晶方法非常苛求于时间和设备规格且需要数天来进行。在工业规模的方法中结晶步骤通常是一个难关。结晶作为批量方法来进行。在工业规模中批量大小通常从数百千克到数吨，并且需要相当规格的结晶设备。为促进该方法已经做了很多努力。EP747 344 Al公开了通过在大气压下回流溶液来纯化和结晶碘帕醇(iopamidol)。W099/18054公开了用于例如包含三碘苯基化合物的分批结晶方法，包括在高压下提闻结晶效果。当采用分批结晶方法时建议多种溶剂体系来提供适当的饱和或过饱和产物溶液，参见如 US4 250 113、EP747 344、GB2 280 436、W098/08804、W099/18054、W002/083623 和W02005/003080o除了寻找操作更简单且对消耗时间和昂贵设备需要得更少的方法之外，生产方法的主要挑战在于满足由健康部门规定的适合用于体内施药例如静脉内的X-射线造影剂的纯度标准。例如，European Pharmacopea规定二聚化合物碘克沙醇(iodixanol) (I, 3_ 二(乙酸氣基)_N, N’- _.]-2-轻基丙烷)，其为市售X-射线造影剂威视派克(Visipaque?)的活性药物成分(API)，和单体化合物碘海醇(iohexol) (5-(乙酰基(2，3_ 二羟基丙基)氨基)N，N’ - 二(2，3_ 二羟基内基)_2,4,6_ 二碘苯基-1, 3-二羧基氨基))，其为市售X-射线造影剂欧乃派克(Omnipaque?)的活性药物成分(API)，纯度不低于98.0%。现已惊人地发现碘化芳基化合物例如碘化苯化合物可以通过连续结晶方法成功地纯化。专利技术概述在本专利技术的一个具体实施方案中提供碘化芳基化合物的纯化方法，通过向包含该化合物的相应粗产物的溶剂中加入一种或多种抗溶剂使其连续结晶。特别的，碘化苯化合物如那些用作体内X-射线造影剂活性药物成分(API)的化合物可以通过连续结晶方法制备。通过进行该连续结晶过程的结晶方法，设备的单位体积和单位时间的收率增加，而结晶的碘化化合物的纯度得以保持、甚至更高。专利技术详述在最宽泛的范围内本专利技术涉及碘化芳基化合物的纯化方法，其中纯化是通过向粗产物所在溶剂中加入抗溶剂，从而使化合物连续结晶进行的。溶剂意指化合物通常较好地溶于其中的液体或液体混合物，而抗溶剂意指(和在溶剂中相比)化合物在其中具有较低溶解度并优选显著更低溶解度的液体或液体混合物。如上面所讨论的，由现有技术中已知多种用于碘化芳基化合物结晶的溶剂和抗溶剂。在本专利技术的纯化方法中，抗溶剂混合物可以有利地用于该方法。运用抗溶剂混合物使得能够产生具有关于待结晶化合物的溶解度和抗溶剂的沸点的所需性质的抗溶剂。可选的，选择一种单独的抗溶剂用于本结晶方法也是可能的。在该抗溶剂能够满足提过的抗溶剂混合物的标准时，通常优选一种单独的抗溶剂。术语抗溶剂更具体的包括抗溶剂混合物或单独的抗溶剂，且术语溶剂包括单独的溶剂或溶剂混合物。总而言之，在本申请文件中单一和多种形式可交替使用。碘化芳基化合物和特别的碘化苯基化合物(共同表示化合物/化合物(复数))用作API在体内X-射线造影剂可溶于水中，且市购的X-射线造影剂通常为API的水性溶液。该类别的化合物通常是空间位阻的有机化合物，且要使该化合物成为晶体结构所需要的构型需要高热能。因此，通过在最高达结晶器内含物沸点的高温下操作来提供所需的热能。抗溶剂和抗溶剂与待结晶的粗产物溶液混合物的沸点因此需要是适中的，且在碘化化合物及粗产物的其它组分和溶剂稳定的温度下。优选的溶剂和抗溶剂的沸点应该在常压下低于150°C，更优选低于120°C，例如从30°C到11 0°C。结晶应该在低于200°C进行，优选低于150°C，特别优选低于120°C。结晶应该在常压下或在加压下进行，例如在0.05到20bar的过压下进行。在一个优选的具体实施方案中，结晶应该在溶液即结晶器的内含物的沸点或可选的稍低于该沸点的温度下并在用于结晶方法的特定压力下进行。抗溶剂应该与粗产物溶液完全混溶。当抗溶剂加入粗产物溶液中时，形成粗产物的饱和或过饱和状态，且化合物将从溶液中结晶出来，通常从保持在结晶器内含物的沸点或稍微低于该沸点的溶液中结晶出来。用于化合物从粗产物中结晶出来的抗溶剂通常选自醇、酮、酯、醚和烃类，尤其是醇、醇-醚、醚和酮，例如C2_5醇。合适的抗溶剂的例子包括乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇包括异戊醇、丙酮、乙基-甲基酮、甲醛、乙醛、二甲醚、二乙醚、甲基乙基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷等及其混合物。特别优选的是(:2-(:1(|亚烷基二醇的C1-Q-单烷基醚例如1-甲氧基-2-丙醇,和2-丙醇。粗产物由化合物的初级制备中得到。该初级制备是多步合成过程，其中芳基，例如苯基，被任选由羟基、氨基、醚基和类似基团取代的羟基烷基和/或酰胺基和/或烷基胺基羧基所取代，或者烷基链可含有氧代或硫代基团。芳基进一步被碘原子取代，对于苯基，通常被三个碘原子彼此以间位取代。三碘化苯基化合物及其二聚和多聚化合物以及特别的其非离子化合物如上所指的可用作X-射线造影剂的API。这样的单体和二聚体的例子是泛影酸(diatrizoate),碘苯扎酸(iobenzamate),碘卡酸(iocarmate),碘西他酸(iocetamate),碘达酸(iodamide),胆影酸(iodipamide),碘克沙醇(iodixanol),碘海醇(iohexol),碘喷托(iopentol),碘佛醇(ioversol),碘帕醇(iopamidol),碘曲仑(iotrolan),碘氧胺酸(iodoxamate),碘甘酸(ioglicate),碘甘卡酸(ioglycamate),碘美普尔(iomeprol),本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种碘化芳基化合物的纯化方法，其特征在于该纯化是通过使该化合物从添加了抗溶剂的溶剂里的粗产物中连续结晶来完成的。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：J塞尔文卡，K休萨因，AW阿比，
申请(专利权)人：通用电气医疗集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：挪威;NO