新型N末端修饰的胰岛素衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新型N末端修饰的胰岛素衍生物、包含这样的N末端修饰的胰岛素衍生物的药物组合物及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型N末端修饰的胰岛素衍生物专利
本专利技术涉及新型N末端修饰的胰岛素衍生物及其制备方法。专利技术背景 糖尿病是代谢病症，其中利用葡萄糖的能力部分或完全丧失。该病症可以例如通过施用胰岛素来治疗。到目前为止，口服途径是最广泛使用的药物施用途径，并且通常能够被患者很好地接受，尤其是长期治疗的患者。然而，由于一些障碍如在胃肠(GI)道和肠粘膜中的酶促降解、药物外射泵、从肠粘膜吸收不足和变化、以及在肝中的首过代谢，胰岛素的施用常常局限于肠胃外途径，而不是优选的口服施用。一些商业上获得的胰岛素制剂的特征在于快速起作用，其他制剂起效相对缓慢，但显示或多或少的延长作用。WO 08/034881描述了蛋白酶稳定的胰岛素类似物，WO2009/115469涉及某些酰化胰岛素类似物，其中至少两个疏水性氨基酸已经用亲水性氨基酸取代。WO 2008/145721涉及某些肽，所述肽已经被N末端修饰以保护所述肽免于氨肽酶和二肽基肽酶的降解。WO 2010/033220描述了与聚合物和任选一个或多个具有最高达10个碳原子的部分偶联的肽缀合物。治疗性肽的药物组合物需要具有数年的保存限期以适合于常规使用。然而，由于对化学和物理降解的敏感性，肽组合物本质上是不稳定的。化学降解涉及共价键的变化，如氧化、水解、外消旋作用或交联。物理降解涉及与肽的天然结构即二级和三级结构相关的构象变化，如聚集、沉淀或吸附至表面。WO 08/145728、WO 2010/060667 和 WO 2011/086093 公开了用于口服施用的脂质药物组合物的实例。药物组合物经常含有浓度最高达200ppm的醛和酮。醛和酮可以与胰岛素反应，因此引起组合物中胰岛素的大量的化学降解。作为结果，胰岛素组合物的保存限期可能低于3个月。药物开发需要至少2年的保存限期。已知，出于稳定性目的，含水药物组合物可以包含化合物如乙二胺。例如，WO2006/125763描述了包含乙二胺作为缓冲剂的含水药物多肽组合物。然而，仍然寻求在不将乙二胺或其他稳定化合物加入组合物的情况下使药物组合物、特别是无水脂质组合物 中的胰岛素稳定的方法。专利技术概述 本专利技术涉及N末端修饰的胰岛素衍生物。在本专利技术的一个方面，提供了 N末端修饰的胰岛素，其中所述胰岛素是酰化的蛋白酶稳定的胰岛素，并且所述N末端修饰体具有一个或多个在生理pH下带正电荷的N末端修饰体基团。在本专利技术的一个方面，提供了 N末端修饰的胰岛素，其中所述胰岛素是酰化的胰岛素，并且所述N末端修饰体具有一个或多个在生理pH下中性或带负电荷的N末端修饰体基团。本专利技术还考虑了口服药物组合物，所述口服药物组合物包含一种或多种脂质和N末端修饰的胰岛素。还描述了制备所述N末端修饰的胰岛素衍生物的方法。附图说明图1:现有技术的类似物在不同温度储存后通过UPLC测量的形成的杂质。图2:现有技术的类似物在不同温度储存后形成的HMWP(高分子量产物)。图3:实施例1的类似物在不同温度储存后通过UPLC测量的形成的杂质。图4:实施例1的类似物在不同温度储存后形成的HMWP (高分子量产物)。图5:实施例2的类似物在不同温度储存后通过UPLC测量的形成的杂质。图6:实施例2的类似物在不同温度储存后形成的HMWP (高分子量产物)。图7:实施例12的类似物在不同温度储存后通过UPLC测量的形成的杂质。图8:实施例12的类似物在不同温度储存后形成的HMWP (高分子量产物)。图9:实施例33的类似物在不同温度储存后通过UPLC测量的形成的杂质。图10:实施例33的类似物在不同温度储存后形成的HMWP (高分子量产物)。图11:实施例38的类似物在不同温度储存后通过UPLC测量的形成的杂质。图12:实施例38的类似物在不同温度储存后形成的HMWP (高分子量产物)。图13:实施例39的类似物在不同温度储存后通过UPLC测量的形成的杂质。图14:实施例39的类似物在不同温度储存后形成的HMWP (高分子量产物)。图15:实施例40的类似物在不同温度储存后通过UPLC测量的形成的杂质。图16:实施例40的类似物在不同温度储存后形成的HMWP (高分子量产物)。图17:实施例41的类似物在不同温度储存后通过UPLC测量的形成的杂质。图18:实施例41的类似物在不同温度储存后形成的HMWP (高分子量产物)。图19:实施例59的类似物在不同温度储存后通过UPLC测量的形成的杂质。图20:实施例59的类似物在不同温度储存后形成的HMWP (高分子量产物)。图21:实施例60的类似物在不同温度储存后通过UPLC测量的形成的杂质。图22:实施例60的类 似物在不同温度储存后形成的HMWP (高分子量产物)。专利技术描述 本专利技术涉及新型N末端修饰的胰岛素，在本文中也命名为N末端保护的胰岛素，及其制备方法。新型N末端修饰的胰岛素特别适合用于在口服制剂中使用。因此，本专利技术的一方面考虑了包含N末端修饰的胰岛素的口服药物组合物。本专利技术人已经令人惊讶地发现，本专利技术的胰岛素在包含醛和/或酮如微量醛和/或酮的药物组合物中是稳定的，同时当与母体胰岛素即没有N末端修饰的类似胰岛素相比时，所述胰岛素保留生物和药理性质。在本专利技术的一个方面，本专利技术的N末端修饰的胰岛素用于含水制剂中，以用于皮下注射胰岛素治疗。在本专利技术的一个方面，本专利技术的N末端修饰的胰岛素可用作超长效胰岛素，其或者在水性制剂中以注射治疗或以口服治疗。在一个方面，除了赋予对醛和/或酮的化学稳定性之外，本专利技术的N末端修饰体的胰岛素的N末端修饰可以改变胰岛素受体亲和力。例如，如下文所述，在生理pH下使N末端中性或带负电荷的N末端修饰体可以为胰岛素受体赋予更低亲和力。本专利技术的进一步方面涉及提供N末端修饰的胰岛素，如酰化的N末端修饰的胰岛素，当口服施用时，其具有令人满意的生物利用度。与以相似剂量给予的没有N末端修饰体的相似胰岛素(母体胰岛素)的生物利用度相比，本专利技术的优选的N末端修饰的胰岛素的生物利用度是相似的。在一个方面，生物利用度比以相似剂量给予的没有N末端修饰体的相似酰化胰岛素的生物利用度高至少10%，在一个方面生物利用度高20%，在一个方面生物利用度高25 %，在一个方面生物利用度高30 %，在一个方面生物利用度高35 %，在一个方面生物利用度高40%，在一个方面生物利用度高45%，在一个方面生物利用度高50%，在一个方面生物利用度高55%，在一个方面生物利用度高60%，在一个方面生物利用度高65%，在一个方面生物利用度高70%，在一个方面生物利用度高80%，在一个方面生物利用度高90%，在一个方面生物利用度高100%，在一个方面生物利用度比母体胰岛素的高多于100%。当本文中使用时，术语“母体胰岛素”应当是指没有N末端修饰体的类似胰岛素。例如，如果N末端修饰的胰岛素是酰化的N末端修饰的胰岛素，那么母体胰岛素是具有相同肽部分和相同亲脂性取代基、但没有N末端修饰体的酰化胰岛素，或者例如，如果N末端修饰的胰岛素是酰化的蛋白酶稳定的N末端修饰的胰岛素，那么母体胰岛素是具有相同肽部分和相同亲脂性取代基、但没有N末端修饰体的酰化的蛋白酶稳定的胰岛素。本专利技术的进一步方面涉及提供N末端修饰的胰岛素，当口服施用时，其相对于作为1.K施用而施用时具有令人满意的生物利本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.10.15 EP 10187706.6;2010.10.18 US 61/394,0901.N末端修饰的胰岛素，其中所述胰岛素是酰化的蛋白酶稳定的胰岛素，并且N末端修饰体具有一个或多个在生理PH下带正电荷的N末端修饰体基团。2.根据权利要求1所述的N末端修饰的胰岛素，其中所述N末端修饰的胰岛素由肽部分、亲脂性取代基和N末端修饰体基团组成。3.根据权利要求1或2所述的N末端修饰的胰岛素，其中所述在生理pH下带正电荷的修饰体基团是一个或两个与母体胰岛素的N末端缀合的有机取代基，所述有机取代基在生理pH下带正电荷并且具有低于200 g/mol的WL4.根据前述权利要求的任一项所述的N末端修饰的胰岛素，其中所述在生理pH下带正电荷的修饰体基团在式I中指定为Y和Z:5.根据前述权利要求的任一项所述的N末端修饰的胰岛素，其中所述酰化的蛋白酶稳定的胰岛素由作为肽部分的蛋白酶稳定的胰岛素和连接至所述肽部分的亲脂性取代基组成，其中所述肽部分是取代的人胰岛素，使得至少一个疏水性氨基酸已经被亲水性氨基酸取代，并且其中所述取代在胰岛素的一个或多个蛋白酶切割位点内或与之紧密邻近。6.N末端修饰的胰岛素，其中所述胰岛素是酰化的胰岛素，并且所述N末端修饰体具有一个或多个在生理PH下中性或带负电荷的N末端修饰体基团。7.根据权利要求6所述的N末端修饰的胰岛素，其中所述N末端修饰的胰岛素由肽部分、亲脂性取代基和N末端修饰体基团组成。8.根据权利要求6或7所述的N末端修饰的胰岛素，其中所述在生理pH下中性或带负电荷的修饰体基团是一个或两个与母体胰岛素的N末端缀合的有机取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：P马德森，P巴尔施密特，S哈夫伦，T赫格延森，TB克杰尔德森，CH菲恩博，
申请(专利权)人：诺沃—诺迪斯克有限公司，
类型：
国别省市：