包含GLP‑1肽或毒蜥外泌肽‑4和基础胰岛素肽的药物组合物制造技术

用于胃肠外给药的药物组合物，其包括基础胰岛素肽和促胰岛素GLP‑1肽，并且包含至少6个锌原子/6个胰岛素分子。

Pharmaceutical compositions containing GLP 1 peptide or exendin 4 and basal insulin peptide

For pharmaceutical composition for parenteral, including basal insulin peptide and insulin GLP 1 peptide, and contain at least 6 zinc atoms of /6 molecules.

【技术实现步骤摘要】
包含GLP-1肽或毒蜥外泌肽-4和基础胰岛素肽的药物组合物本申请是国际申请日为2008年11月14日、国际申请号为PCT/EP2008/065601、进入国家阶段的申请号为200880116227.5、专利技术名称为“包含GLP-1肽或毒蜥外泌肽-4和基础胰岛素肽的药物组合物”的PCT申请的分案申请。
本专利技术涉及药物组合物的领域。更具体地说，本专利技术涉及含有两种不同药物活性肽的药物组合物。
技术介绍
糖尿病是一种葡萄糖利用能力部分或完全丧失的代谢性疾病。自从二十世纪二十年代引进胰岛素以来，在改善糖尿病的治疗上付出了持续不断的努力。由于糖尿病患者要进行几十年的慢性治疗，因而对安全、方便且改善生活质量的胰岛素配制剂存在着大量需求。在糖尿病的治疗中，已经提出和使用了许多不同的胰岛素配制剂，例如普通胰岛素、鱼精蛋白锌胰岛素(表示为NPH)、胰岛素锌悬浮液(例如和)和双相鱼精蛋白锌胰岛素。一些市售的胰岛素配制剂特征在于快速起效，而另一些配制剂则相对较慢起效，但显示了或多或少延长的疗效。快速起效的胰岛素配制剂通常是胰岛素的溶液，而缓慢起效的胰岛素能够是悬浮液，其含有通过单独添加锌盐或通过添加鱼精蛋白或通过添加锌盐和鱼精蛋白二者的组合而沉淀的结晶和/或无定形形式的胰岛素。在过去十年里，已开发了许多人胰岛素类似物。它们被设计用于特定的疗效范围，即速效或长效。预期在糖尿病治疗中非常重要的另一种肽是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。人GLP-1是来源于前胰高血糖素原(preproglucagon)的37个氨基酸残基肽，所述前胰高血糖素原尤其在回肠末端、胰腺和大脑的L细胞中合成。GLP-1是在葡萄糖代谢和胃肠道分泌和代谢中具有调节功能的重要胃肠激素。GLP-1以葡萄糖依赖方式刺激胰岛素分泌，刺激胰岛素生物合成，促进β细胞救援，减少胰高血糖素分泌，胃排空和食物摄入。随着全世界2型糖尿病人群快速增加，对于给药更简单的更有效的药物存在着更大的需求。包括胰岛素肽和GLP-1肽且具有固定的该两种药物的比率的联合配制剂可能是非常有效的治疗剂，并且是当给药于同一患者时需要注射较少量的药物。WO95/31214中公开了包括施用胰岛素和GLP-1的、需要胰岛素的糖尿病的联合治疗。WO03/020201中公开了GLP-1化合物和基础胰岛素的预混配制剂。WO2006/051103中公开了包括GLP-1、基础胰岛素和表面活性剂的储存稳定的药物组合物。附图说明图1示出了利用加速应力试验来评价的四种药物组合物的物理稳定性。图2-4示出了旋转试验的结果。图5-8示出了用猪检验的具有胰岛素类似物NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu)desB30人胰岛素和利拉鲁肽(liraglutide)的固定联合配制剂的药代动力学(PK)性能。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供GLP-1化合物和基础胰岛素化合物的储存稳定的每日一次的固定组合，与单一活性组分相比，该组合肽具有不变的PK/PD性能。更具体地说，本专利技术涉及包括促胰岛素GLP-1化合物和基础胰岛素的固定组合的储存稳定的药物组合物，该组合物含有至少5个锌离子/6个基础胰岛素分子。在一个实施方案中，该药物组合物含有至少6个锌离子/6个基础胰岛素分子。在另一个实施方案中，该药物组合物含有至少7个锌离子/6个基础胰岛素分子。在另一个实施方案中，该药物组合物含有至少8个锌离子/6个基础胰岛素分子。在又一个实施方案中，该药物组合物含有至少9、10、11、12、13、14、15或16个锌离子/6个基础胰岛素分子。在一个实施方案中，锌含量为5-16个锌离子/6个胰岛素分子。在另一个实施方案中，锌含量为5-15、5-14、5-13、5-12、5-11、5-10、5-9、5-8或5-7个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，锌含量为6-16个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，锌含量为6-15、6-14、6-13、6-12、6-11、6-10、6-9或6-8个锌离子/6个胰岛素分子。在另一个实施方案中，锌含量为7-16个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，锌含量为7-14、7-15、7-14、7-13、7-12、7-11、7-10或7-9个锌离子/6个基础胰岛素分子。在另一个实施方案中，锌含量为8-16个锌离子/6个胰岛素分子。在另一个实施方案中，锌含量为8-15、8-14、8-13、8-12、8-11或8-10个锌离子/6个胰岛素分子。该药物配制剂的pH在任何以上实施方案中通常是在中性以上，典型地为大约7到大约9。在一个实施方案中，该药物组合物的pH为大约pH7.4到大约pH9，大约pH7.4到大约pH8.5，或者大约pH7.4到大约pH8.2。在另一个实施方案中，该药物组合物的pH为大约pH7.5到大约pH8.5，大约pH7.5到大约pH8.2，或者大约7.5到大约7.7。在另一个实施方案中，该药物组合物的pH为大约pH7.6到大约pH8.2。在又一个实施方案中，所述pH为大约7.7到大约8.2。在另一个实施方案中，所述pH为大约7.7到大约9。在另一个实施方案中，所述pH为大约7.7到大约8.9。在另一个实施方案中，所述pH为大约7.7到大约8.8。在另一个实施方案中，所述pH为大约7.7到大约8.7。在另一个实施方案中，所述pH为大约7.7到大约8.6。在另一个实施方案中，所述pH为大约7.7到大约8.5。在另一个实施方案中，所述pH为大约7.7到大约8.4。在另一个实施方案中，所述pH为大约7.7到大约8.3。在另一个实施方案中，所述pH为大约7.7到大约8.2。在另一个实施方案中，所述pH为大约7.7到大约8.1。在另一个实施方案中，所述pH为大约7.7到大约8。促胰岛素GLP-1化合物在以上任何实施方案中可以是有效用于2型糖尿病治疗的任何GLP-1化合物。本文所使用的术语“GLP-1肽”是指GLP-1(7-37)、GLP-1(7-37)类似物、GLP-1(7-37)衍生物或GLP-1(7-37)类似物的衍生物。GLP-1的衍生物可以是如在WO98/08871或WO2006/097537中所公开的酰化GLP-1化合物。在一个实施方案中，GLP-1化合物是酰化GLP-1类似物，例如Arg34，Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-十六酰基)))-GLP-1(7-37)、Aib8，Lys26(OEG-OEG-γ-Glu-C18-二酸)，Arg34)GLP-1H(7-37)-OH或(N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七酰基氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酰基][Aib8，Arg34]GLP-1-(7-37)。在另一个实施方案中，GLP-1是毒蜥外泌肽(exendin)-3、毒蜥外泌肽-4或毒蜥外泌肽-4类似物。所述毒蜥外泌肽-4类似物可以包括加到C端或N端上的4-10、4-8或4-6个碱性氨基酸残基。基础胰岛素在以上任何实施方案中可以是已知用于治疗1型和2型糖尿病的任何基础胰岛素。在一个实施方案中，基础胰岛素是WO95/07931、WO2005/012347和EP2007/054444中本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于胃肠外给药的可溶性药物组合物，其包括促胰岛素GLP‑1化合物、基础胰岛素肽、可药用添加剂和锌，其中锌含量为至少5个或至少6个Zn离子/6个胰岛素分子。

【技术特征摘要】
2007.11.16 EP 07120880.51.用于胃肠外给药的可溶性药物组合物，其包括促胰岛素GLP-1化合物、基础胰岛素肽、可药用添加剂和锌，其中锌含量为至少5个或至少6个Zn离子/6个胰岛素分子。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中锌含量为5-16个锌离子/6个胰岛素分子。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中锌含量为6-16个锌离子/6个胰岛素分子。4.根据前述权利要求中任意一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的pH为大约pH7.4到大约pH8.2。5.根据前述权利要求中任意一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的pH为大约pH7.4到大约pH7.7，或者大约7.7到大约8.2。6.根据前述权利要求中任意一项所述的药物组合物，其中所述促胰岛素GLP-1肽是GLP-1(7-37)、GLP-1(7-37)类似物、GLP-1(7-37)的衍生物、或GLP-1(7-37)类似物的衍生物。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述GLP-1(7-37)类似物的衍生物是Arg34，Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-十六酰基)))-GLP-1(7-37)。8.根据前述权利要求中任意一项所述的药物组合物，其中所述基础胰岛素肽是酰化胰岛素。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述酰化胰岛素在B29位上用亲脂性基团酰化。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述基础胰...

【专利技术属性】
技术研发人员：A普卢姆，DB斯蒂恩斯加尔德，JK汤姆森，M施莱因，ASK马库森，C波尔森，
申请(专利权)人：诺沃—诺迪斯克有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK