杂环砜基代谢型谷氨酸受体第4亚型(MGLUR4)变构增效剂，组合物，以及用以治疗神经性障碍的方法技术

杂环砜基化合物，所述的化合物能够作为变构增效剂/代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的阳性变构调节剂；以及使用所述化合物的方法，例如，用于治疗神经性障碍以及精神性障碍或者与谷氨酸的功能紊乱相关的其他疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环砜基代谢型谷氨酸受体第4亚型(MGLUR4)变构增效剂，组合物，以及用以治疗神经性障碍的方法背景氨基酸L-谷氨酸(在本专利技术中简称为谷氨酸)是存在于哺乳动物的中枢神经系统(CNS)之中的主要的兴奋性神经递质。在所述的中枢神经系统(CNS)之中，谷氨酸在突触可塑性中起到了关键性的作用(例如，长时间的强化(基于学习以及记忆的基础上))，电机控制(motor control)以及感官知觉。目前已经被普遍理解的是各种各样的神经性障碍以及精神性障碍，包括，但不局限于，精神分裂症一般性精神病以及认知功能缺失，与谷氨酸系统的功能紊乱存在关联。因此，对所述的谷氨酸系统所进行的调节是一项重要的治疗目标。谷氨酸是经由两种截然不同的受体来发挥作用的离子型谷氨酸受体以及代谢型谷氨酸受体。第一类，所述的离子型谷氨酸受体，是由多亚基的配体门控的离子通道构成的， 其中所述的离子通道能够调节神经性突触后电流。已经识别出三种亚类型的离子型谷氨酸受体，并且尽管谷氨酸可以作为全部三种受体亚类型的激动剂，已经发现了能够激活每一种亚类型的选择性配体。在它们各自的选择性配体之后对所述的离子型谷氨酸受体进行命名红藻氨酸受体，介导中枢神经系统快速兴奋性突触传递(AMPA)受体以及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体。第二类所述的谷氨酸受体，被称为代谢型谷氨酸受体，(mGluRs)，是能够调节神经递质的释放或者突触传递的强度的G-蛋白偶联受体(GPCR)，所述的调节是根据它们的位置来进行的(突触前或者突触后)。所述的代谢型谷氨酸受体(mGluR)是C家族的G-蛋白偶联受体(GPCR)，其特点是在所述受体的氨基末端结构域内具有一个大的(大约560个氨基酸)“捕蝇草(venus fly trap) ”激动剂结合结构域。这种独特的激动剂结合结构域使C家族G-蛋白偶联受体(GPCR)区别于A家族以及B家族G-蛋白偶联受体(GPCR)，其中在所述的A家族以及B家族G-蛋白偶联受体(GPCR)中所述的激动剂结合结构域位于所述的7-链跨膜区(7TM)之内或者位于所述的将链与这个区域进行连接的细胞外环之内。迄今为止，已经对八种截然不同的代谢型谷氨酸受体(mGluR)进行了识别，克隆以及测序。根据结构上的相似性，与细胞内信号途径的主要偶联以及药理学，所述的代谢型谷氨酸受体 (mGluR)被指定为三组 第I组(代谢型谷氨酸受体第I亚型(mGluRl)以及代谢型谷氨酸受体第5亚型(mGluR5))，第II组(代谢型谷氨酸受体第2亚型(mGluR2)以及代谢型谷氨酸受体第3亚型(mGluR3))以及第III组(代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)，代谢型谷氨酸受体第6亚型(mGluR6)，代谢型谷氨酸受体第7亚型(mGluR7)以及代谢型谷氨酸受体第8亚型(mGluRS))。第I组代谢型谷氨酸受体(mGluR)经由G a q/11进行偶联，从而增加肌醇磷酸以及代谢作用并且因而增加了细胞内的钙。第I组代谢型谷氨酸受体(mGluR) 主要存在于突触后并且对离子通道的活性以及神经细胞的兴奋性具有一种调节作用。第II 组(代谢型谷氨酸受体第2亚型(mGluR2)以及代谢型谷氨酸受体第3亚型(mGluR3))以及第III组(代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)，代谢型谷氨酸受体第6亚型(mGluR6)， 代谢型谷氨酸受体第7亚型(mGluR7)以及代谢型谷氨酸受体第8亚型(mGluRS))代谢型谷氨酸受体(mGluR)主要存在于突触前，在那里，它们对所述的神经递质的释放进行调节，其中所述的神经递质例如是谷氨酸。第II组以及第III组的代谢型谷氨酸受体(mGluR) 与Ga i以及与其相关的效应器进行偶联，其中所述的效应器是腺苷酸环化酶。代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)属于所述的第III组代谢型谷氨酸受体 (mGluR)亚家族并且主要存在于中枢神经系统的突触前位置上(参见Benitez等人于2000 年发表的文章；Bradley等人于1996年发表的文章；Bradley等人于1999年发表的文章； Mateos等人于1998年发表的文章；Phillips等人于1997年发表的文章)，在那里它的功能是作为一种自动的异受体用以同时对Y-氨基丁酸(GABA)以及谷氨酸的释放进行调节。 同样已经显示出代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)能够在一些突触后位置上被进行低水平的表达(参见Benitez等人于2000年发表的文章)。许多报道表明代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)在绝大多数的大脑区域内进行表达，特别是在神经元中，已经知晓其能够在下述功能方面扮演重要的角色基底神经节功能(参见Bradley等人于1999年发表的文章；Corti等人于2002年发表的文章；Kuramoto等人于2007年发表的文章；Marino 等人于2003a年发表的文章)，学习以及记忆功能(参见Bradley等人于1996年发表的文章)，视觉功能(参见Akazawa等人于1994年发表的文章；Koulen等人于1996年发表的文章；Quraishi等人于2007年发表的文章)，小脑功能(参见Makoff等人于1996年发表的文章)，喂养功能以及对下丘脑荷尔蒙的调节功能(参见Flor等人于1995年发表的文章)，睡眠以及苏醒功能(参见Noriega等人于2007年发表的文章)以及许多其他的功能。 现在有大量的文献报道描述了代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的调节作用在下述疾病中所起到的功能帕金森病(参见Battaglia等人于2006年发表的文章；Lopez等人于 2007年发表的文章；Marino等人于2005年发表的文章；Marino等人于2003b年发表的文章；0ssowska等人于2007年发表的文章；Valenti等人于2003年发表的文章)，焦虑症(参见Stachowicz等人于2006年发表的文章；Stachowicz等人于2004年发表的文章),饮酒后的电动机效应(参见Blednov等人于2004年发表的文章)，神经命运许诺(neurogenic fate commitment)以及神经元的存活(参见Saxe等人于2007年发表的文章)，癫痫症(参见Chapman等人于2001年发表的文章；Pitsch等人于2007年发表的文章；Snead等人于 2000年发表的文章；Wang等人于2005年发表的文章)以及癌症，特别是髓母细胞瘤(参见 Iacovelli等人于2004年发表的文章)。除此之外，有证据表明，代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)受体的活化作用 (在胰岛中进行被进行表达)将能够抑制胰高血糖素的分泌作用(参见Uehara等人于2004 年发表的文章)。因此，代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)的活化作用可能作为一种有效的治疗，用以治疗包含了葡萄糖代谢缺陷的障碍，例如低血糖症，2型糖尿病，以及肥胖症。同样的，存在这样的报道，第III组代谢型谷氨酸受体(mGluR)的活化作用，特别是代谢型谷氨酸受体第4亚型(mGluR4)，可能作为一种有效的治疗，用以治疗神经炎性疾病，例如多发性硬化症以及与此相关的障碍(参见Besong等人于2002年发表本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·J·康那，C·W·林斯利，C·R·霍普金斯，C·D·韦乌尔，C·M·尼斯温德，R·D·高格廖蒂，张耀延，J·M·萨洛维奇，D·W·恩格尔斯，
申请(专利权)人：范德比尔特大学，
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国别省市：